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Macrocyclic peptidomimetics as inhibitors of insulin-regulated aminopeptidase (IRAP)
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020/01/08 , DOI: 10.1039/c9md00485h Nicholas Barlow 1, 2 , Sudarsana Reddy Vanga 3 , Jonas Sävmarker 4 , Anja Sandström 4 , Peta Burns 5 , Anders Hallberg 1 , Johan Åqvist 3 , Hugo Gutiérrez-de-Terán 3 , Mathias Hallberg 6 , Mats Larhed 1, 7 , Siew Yeen Chai 5 , Philip E Thompson 2
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020/01/08 , DOI: 10.1039/c9md00485h Nicholas Barlow 1, 2 , Sudarsana Reddy Vanga 3 , Jonas Sävmarker 4 , Anja Sandström 4 , Peta Burns 5 , Anders Hallberg 1 , Johan Åqvist 3 , Hugo Gutiérrez-de-Terán 3 , Mathias Hallberg 6 , Mats Larhed 1, 7 , Siew Yeen Chai 5 , Philip E Thompson 2
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Macrocyclic analogues of the linear hexapeptide, angiotensin IV (AngIV) have proved to be potent inhibitors of insulin-regulated aminopeptidase (IRAP, oxytocinase, EC 3.4.11.3). Along with higher affinity, macrocycles may also offer better metabolic stability, membrane permeability and selectivity, however predicting the outcome of particular cycle modifications is challenging. Here we describe the development of a series of macrocyclic IRAP inhibitors with either disulphide, olefin metathesis or lactam bridges and variations of ring size and other functionality. The binding mode of these compounds is proposed based on molecular dynamics analysis. Estimation of binding affinities (ΔG) and relative binding free energies (ΔΔG) with the linear interaction energy (LIE) method and free energy perturbation (FEP) method showed good general agreement with the observed inhibitory potency. Experimental and calculated data highlight the cumulative importance of an intact N-terminal peptide, the specific nature of the macrocycle, the phenolic oxygen and the C-terminal functionality.
中文翻译：
作为胰岛素调节氨肽酶 (IRAP) 抑制剂的大环肽模拟物
线性六肽的大环类似物血管紧张素 IV (AngIV) 已被证明是胰岛素调节氨肽酶（IRAP、催产素酶、EC 3.4.11.3）的有效抑制剂。除了更高的亲和力外，大环化合物还可以提供更好的代谢稳定性、膜渗透性和选择性，但是预测特定循环修饰的结果具有挑战性。在这里，我们描述了一系列大环 IRAP 抑制剂的开发，这些抑制剂具有二硫化物、烯烃复分解或内酰胺桥以及环尺寸和其他功能的变化。基于分子动力学分析提出了这些化合物的结合模式。使用线性相互作用能 (LIE) 方法和自由能扰动 (FEP) 方法估计的结合亲和力 (Δ G ) 和相对结合自由能 (ΔΔ G ) 显示出与观察到的抑制效力良好的总体一致性。实验和计算数据强调了完整 N 端肽的累积重要性、大环的特殊性质、酚氧和 C 端功能。
更新日期：2020-02-27
中文翻译：
作为胰岛素调节氨肽酶 (IRAP) 抑制剂的大环肽模拟物
线性六肽的大环类似物血管紧张素 IV (AngIV) 已被证明是胰岛素调节氨肽酶（IRAP、催产素酶、EC 3.4.11.3）的有效抑制剂。除了更高的亲和力外，大环化合物还可以提供更好的代谢稳定性、膜渗透性和选择性，但是预测特定循环修饰的结果具有挑战性。在这里，我们描述了一系列大环 IRAP 抑制剂的开发，这些抑制剂具有二硫化物、烯烃复分解或内酰胺桥以及环尺寸和其他功能的变化。基于分子动力学分析提出了这些化合物的结合模式。使用线性相互作用能 (LIE) 方法和自由能扰动 (FEP) 方法估计的结合亲和力 (Δ G ) 和相对结合自由能 (ΔΔ G ) 显示出与观察到的抑制效力良好的总体一致性。实验和计算数据强调了完整 N 端肽的累积重要性、大环的特殊性质、酚氧和 C 端功能。
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