花生四烯酸合酶中非天然底物的反向结合导致酶催化的 Pictet-Spengler 反应中立体化学结果的转变,Journal of the American Chemical Society

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花生四烯酸合酶中非天然底物的反向结合导致酶催化的 Pictet-Spengler 反应中立体化学结果的转变
Journal of the American Chemical Society ( IF 15.0 ) Pub Date : 2020-01-07 , DOI: 10.1021/jacs.9b08704
Elisabeth Eger ₁ , Adam Simon ₂ , Mahima Sharma ₃ , Song Yang ₂ , Willem B Breukelaar ₁ , Gideon Grogan ₃ , K N Houk ₂ , Wolfgang Kroutil ₁

Affiliation

Pictet-Spengler 反应是获得 1,2,3,4-四氢-β-咔啉 (THBC) 和在许多重要药物中发现的异喹啉支架的宝贵途径。胡豆苷合酶 (STR) 催化色胺和乙二胺四乙酸醛的 Pictet-Spengler 缩合反应生成 (S)-胡豆苷作为吲哚生物碱生物合成的关键中间体。STR 还接受短链脂肪醛以产生具有高达 99% ee 的对映体富集的生物碱产品，因此 STR 是用于有机合成的有价值的不对称有机催化剂。小醛反应的 STR 催化产生了意想不到的立体偏好转换，导致 (R)-产物的形成。在这里，我们报告了使用 X 射线晶体学、突变和分子动力学 (MD) 研究的组合，由来自 Ophiorrhiza pumila (OpSTR) 的 STR 酶形成 (R) 配置产品的基本原理。我们发现，在这些情况下，与 secologanin 相比，短链醛以反向方式结合，导致观察到的 (R)-产物的反向立体偏好。该研究表明，相同的催化剂可以对一种底物具有两种不同的生产结合模式，但通过不同地结合醛底物而产生不同的产物绝对构型。这些结果将指导用于生物催化应用的 STR 和相关酶的未来工程。我们发现，在这些情况下，与 secologanin 相比，短链醛以反向方式结合，导致观察到的 (R)-产物的反向立体偏好。该研究表明，相同的催化剂可以对一种底物具有两种不同的生产结合模式，但通过不同地结合醛底物而产生不同的产物绝对构型。这些结果将指导用于生物催化应用的 STR 和相关酶的未来工程。我们发现，在这些情况下，与 secologanin 相比，短链醛以反向方式结合，导致观察到的 (R)-产物的反向立体偏好。该研究表明，相同的催化剂可以对一种底物具有两种不同的生产结合模式，但通过不同地结合醛底物而产生不同的产物绝对构型。这些结果将指导用于生物催化应用的 STR 和相关酶的未来工程。

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Inverted Binding of Non-natural Substrates in Strictosidine Synthase Leads to a Switch of Stereochemical Outcome in Enzyme-Catalyzed Pictet–Spengler Reactions

The Pictet–Spengler reaction is a valuable route to 1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline (THBC) and isoquinoline scaffolds found in many important pharmaceuticals. Strictosidine synthase (STR) catalyzes the Pictet–Spengler condensation of tryptamine and the aldehyde secologanin to give (S)-strictosidine as a key intermediate in indole alkaloid biosynthesis. STRs also accept short-chain aliphatic aldehydes to give enantioenriched alkaloid products with up to 99% ee STRs are thus valuable asymmetric organocatalysts for applications in organic synthesis. The STR catalysis of reactions of small aldehydes gives an unexpected switch in stereopreference, leading to formation of the (R)-products. Here we report a rationale for the formation of the (R)-configured products by the STR enzyme from Ophiorrhiza pumila (OpSTR) using a combination of X-ray crystallography, mutational, and molecular dynamics (MD) studies. We discovered that short-chain aldehydes bind in an inverted fashion compared to secologanin leading to the inverted stereopreference for the observed (R)-product in those cases. The study demonstrates that the same catalyst can have two different productive binding modes for one substrate but give different absolute configuration of the products by binding the aldehyde substrate differently. These results will guide future engineering of STRs and related enzymes for biocatalytic applications.

更新日期：2020-01-07

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