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The orphan nuclear receptor Nr4a1 mediates perinatal neuroinflammation in a murine model of preterm labor.
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2020-01-06 , DOI: 10.1038/s41419-019-2196-7 Sarah M Estrada 1 , Andrew S Thagard 1 , Mary J Dehart 2 , Jennifer R Damicis 2 , Elisabeth M Dornisch 2 , Danielle L Ippolito 3 , Irina Burd 4 , Peter G Napolitano 5 , Nicholas Ieronimakis 2
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2020-01-06 , DOI: 10.1038/s41419-019-2196-7 Sarah M Estrada 1 , Andrew S Thagard 1 , Mary J Dehart 2 , Jennifer R Damicis 2 , Elisabeth M Dornisch 2 , Danielle L Ippolito 3 , Irina Burd 4 , Peter G Napolitano 5 , Nicholas Ieronimakis 2
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Prematurity is associated with perinatal neuroinflammation and injury. Screening for genetic modulators in an LPS murine model of preterm birth revealed the upregulation of Nr4a1, an orphan nuclear transcription factor that is normally absent or limited in embryonic brains. Concurrently, Nr4a1 was downregulated with magnesium sulfate (MgSO4) and betamethasone (BMTZ) treatments administered to LPS exposed dams. To understand the role of Nr4a1 in perinatal brain injury, we compared the preterm neuroinflammatory response in Nr4a1 knockout (KO) versus wild type (wt) mice. Key inflammatory factors Il1b, Il6 and Tnf, and Iba1+ microglia were significantly lower in Nr4a1 KO versus wt brains exposed to LPS in utero. Treatment with MgSO4/BMTZ mitigated the neuroinflammatory process in wt but not Nr4a1 KO brains. These results correspond with a reduction in cerebral hemorrhage in wt but not mutant embryos from dams given MgSO4/BMTZ. Further analysis with Nr4a1-GFP-Cre × tdTomato loxP reporter mice revealed that the upregulation of Nr4a1 with perinatal neuroinflammation occurs in the cerebral vasculature. Altogether, this study implicates Nr4a1 in the developing vasculature as a potent mediator of neuroinflammatory brain injury that occurs with preterm birth. It is also possible that MgSO4/BMTZ mitigates this process by direct or indirect inhibition of Nr4a1.
中文翻译：
孤儿核受体Nr4a1在早产鼠模型中介导围产期神经炎症。
早产与围产期神经炎症和损伤有关。在早产LPS鼠模型中筛选基因调节剂显示，Nr4a1上调，这是孤儿核转录因子，通常在胚胎大脑中不存在或受其限制。同时，向暴露于LPS的大坝施以硫酸镁（MgSO4）和倍他米松（BMTZ）处理后，Nr4a1下调。为了了解Nr4a1在围产期脑损伤中的作用，我们比较了Nr4a1敲除（KO）与野生型（wt）小鼠的早产神经炎症反应。Nr4a1 KO中的关键炎症因子Il1b，Il6和Tnf以及Iba1 +小胶质细胞显着低于子宫内暴露于LPS的wt大脑。用MgSO4 / BMTZ进行的治疗减轻了wt而不是Nr4a1 KO脑的神经炎症过程。这些结果与减少给予MgSO4 / BMTZ的大坝的胚胎而不是突变胚胎的脑出血有关。用Nr4a1-GFP-Cre×tdTomato loxP报告基因小鼠进行的进一步分析表明，围产期神经炎症会导致Nr4a1的上调发生在脑血管中。总而言之，这项研究将Nr4a1牵涉到发育中的脉管系统中，作为早产时发生的神经炎性脑损伤的有效介体。MgSO4 / BMTZ也可能通过直接或间接抑制Nr4a1来减轻此过程。这项研究暗示Nr4a1在发育中的脉管系统中是早产时发生的神经炎性脑损伤的有效介体。MgSO4 / BMTZ也可能通过直接或间接抑制Nr4a1来减轻此过程。这项研究暗示Nr4a1在发育中的脉管系统中是早产时发生的神经炎性脑损伤的有效介体。MgSO4 / BMTZ也可能通过直接或间接抑制Nr4a1来减轻此过程。
更新日期：2020-01-06
中文翻译：
孤儿核受体Nr4a1在早产鼠模型中介导围产期神经炎症。
早产与围产期神经炎症和损伤有关。在早产LPS鼠模型中筛选基因调节剂显示，Nr4a1上调，这是孤儿核转录因子，通常在胚胎大脑中不存在或受其限制。同时，向暴露于LPS的大坝施以硫酸镁（MgSO4）和倍他米松（BMTZ）处理后，Nr4a1下调。为了了解Nr4a1在围产期脑损伤中的作用，我们比较了Nr4a1敲除（KO）与野生型（wt）小鼠的早产神经炎症反应。Nr4a1 KO中的关键炎症因子Il1b，Il6和Tnf以及Iba1 +小胶质细胞显着低于子宫内暴露于LPS的wt大脑。用MgSO4 / BMTZ进行的治疗减轻了wt而不是Nr4a1 KO脑的神经炎症过程。这些结果与减少给予MgSO4 / BMTZ的大坝的胚胎而不是突变胚胎的脑出血有关。用Nr4a1-GFP-Cre×tdTomato loxP报告基因小鼠进行的进一步分析表明，围产期神经炎症会导致Nr4a1的上调发生在脑血管中。总而言之，这项研究将Nr4a1牵涉到发育中的脉管系统中，作为早产时发生的神经炎性脑损伤的有效介体。MgSO4 / BMTZ也可能通过直接或间接抑制Nr4a1来减轻此过程。这项研究暗示Nr4a1在发育中的脉管系统中是早产时发生的神经炎性脑损伤的有效介体。MgSO4 / BMTZ也可能通过直接或间接抑制Nr4a1来减轻此过程。这项研究暗示Nr4a1在发育中的脉管系统中是早产时发生的神经炎性脑损伤的有效介体。MgSO4 / BMTZ也可能通过直接或间接抑制Nr4a1来减轻此过程。
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