Cocaine-associated contextual cues can trigger relapse behavior by recruiting the hippocampus. Extinction of cocaine-associated contextual memories can reduce cocaine-seeking behavior, however the molecular mechanisms within the hippocampus that underlie contextual extinction behavior and subsequent reinstatement remain poorly understood. Here, we extend our previous findings for a role of Cav1.2 L-type Ca2+ channels in dopamine 1 receptor (D1R)-expressing cells in extinction of cocaine conditioned place preference (CPP) in adult male mice. We report that attenuated cocaine CPP extinction in mice lacking Cav1.2 channels in D1R-expressing cells (D1cre, Cav1.2fl/fl) can be rescued through chemogenetic activation of D1R-expressing cells within the dorsal dentate gyrus (dDG), but not the dorsal CA1 (dCA1). This is supported by the finding that Cav1.2 channels are required in excitatory cells of the dDG, but not in the dCA1, for cocaine CPP extinction. Examination of the role of S1928 phosphorylation of Cav1.2, a protein kinase A (PKA) site using S1928A Cav1.2 phosphomutant mice revealed no extinction deficit, likely due to homeostatic scaling up of extinction-dependent S845 GluA1 phosphorylation in the dDG. However, phosphomutant mice failed to show cocaine-primed reinstatement which can be reversed by chemogenetic manipulation of excitatory cells in the dDG during extinction training. These findings outline an essential role for the interaction between D1R, Cav1.2, and GluA1 signaling in the dDG for extinction of cocaine-associated contextual memories.

中文翻译：

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背侧齿状回和 Cav1.2 通道的 D1R 表达神经元对可卡因条件性位置偏好消退的贡献。

与可卡因相关的情境线索可以通过募集海马体来触发复吸行为。可卡因相关背景记忆的消失可以减少可卡因寻求行为，但是海马体中构成背景消失行为和随后恢复的分子机制仍然知之甚少。在这里，我们扩展了我们之前关于 Cav1.2 L 型 Ca2+ 通道在多巴胺 1 受体 (D1R) 表达细胞中在成年雄性小鼠可卡因条件性位置偏爱 (CPP) 消退中的作用的发现。我们报告说，在 D1R 表达细胞（D1cre、Cav1.2fl/fl）中缺乏 Cav1.2 通道的小鼠中，可卡因 CPP 的减毒可以通过背侧齿状回 (dDG) 内 D1R 表达细胞的化学遗传激活来挽救，但不能背侧 CA1 (dCA1)。Cav1 的发现支持了这一点。dDG 的兴奋性细胞需要 2 个通道，但 dCA1 不需要，用于可卡因 CPP 消退。使用 S1928A Cav1.2 磷酸化突变小鼠检查蛋白激酶 A (PKA) 位点 Cav1.2 的 S1928 磷酸化的作用显示没有消退缺陷，这可能是由于 dDG 中消退依赖性 S845 GluA1 磷酸化的稳态放大。然而，磷酸化突变小鼠未能显示可卡因引发的恢复，这可以通过在消退训练期间对 dDG 中的兴奋性细胞进行化学遗传学操作来逆转。这些发现概述了 dDG 中 D1R、Cav1.2 和 GluA1 信号之间相互作用对可卡因相关背景记忆消退的重要作用。使用 S1928A Cav1.2 磷酸化突变小鼠检查蛋白激酶 A (PKA) 位点 Cav1.2 的 S1928 磷酸化的作用显示没有消退缺陷，这可能是由于 dDG 中消退依赖性 S845 GluA1 磷酸化的稳态放大。然而，磷酸化突变小鼠未能显示可卡因引发的恢复，这可以通过在消退训练期间对 dDG 中的兴奋性细胞进行化学遗传学操作来逆转。这些发现概述了 dDG 中 D1R、Cav1.2 和 GluA1 信号之间相互作用对可卡因相关背景记忆消退的重要作用。使用 S1928A Cav1.2 磷酸化突变小鼠检查蛋白激酶 A (PKA) 位点 Cav1.2 的 S1928 磷酸化的作用显示没有消退缺陷，这可能是由于 dDG 中消退依赖性 S845 GluA1 磷酸化的稳态放大。然而，磷酸化突变小鼠未能显示可卡因引发的恢复，这可以通过在消退训练期间对 dDG 中的兴奋性细胞进行化学遗传学操作来逆转。这些发现概述了 dDG 中 D1R、Cav1.2 和 GluA1 信号之间相互作用对可卡因相关背景记忆消退的重要作用。磷酸化突变小鼠未能显示可卡因引发的恢复，这可以通过在消退训练期间对 dDG 中的兴奋性细胞进行化学遗传学操作来逆转。这些发现概述了 dDG 中 D1R、Cav1.2 和 GluA1 信号之间相互作用对可卡因相关背景记忆消退的重要作用。磷酸化突变小鼠未能显示可卡因引发的恢复，这可以通过在消退训练期间对 dDG 中的兴奋性细胞进行化学遗传学操作来逆转。这些发现概述了 dDG 中 D1R、Cav1.2 和 GluA1 信号之间相互作用对可卡因相关背景记忆消退的重要作用。