Vps35 (vacuolar protein sorting 35) is a key component of retromer that regulates transmembrane protein trafficking. Dysfunctional Vps35 is a risk factor for neurodegenerative diseases, including Parkinson's and Alzheimer's diseases. Vps35 is highly expressed in developing pyramidal neurons, and its physiological role in developing neurons remains to be explored. Here, we provide evidence that Vps35 in embryonic neurons is necessary for axonal and dendritic terminal differentiation. Loss of Vps35 in embryonic neurons results in not only terminal differentiation deficits, but also neurodegenerative pathology, such as cortical brain atrophy and reactive glial responses. The atrophy of neocortex appears to be in association with increases in neuronal death, autophagosome proteins (LC3-II and P62), and neurodegeneration associated proteins (TDP43 and ubiquitin-conjugated proteins). Further studies reveal an increase of retromer cargo protein, sortilin1 (Sort1), in lysosomes of Vps35-KO neurons, and lysosomal dysfunction. Suppression of Sort1 diminishes Vps35-KO-induced dendritic defects. Expression of lysosomal Sort1 recapitulates Vps35-KO-induced phenotypes. Together, these results demonstrate embryonic neuronal Vps35's function in terminal axonal and dendritic differentiation, reveal an association of terminal differentiation deficit with neurodegenerative pathology, and uncover an important lysosomal contribution to both events.

中文翻译：

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Vps35 缺陷锥体神经元终末分化缺陷与神经退行性病理的耦合。

Vps35（液泡蛋白分选 35）是逆转录酶的关键组成部分，可调节跨膜蛋白运输。功能失调的 Vps35 是神经退行性疾病的危险因素，包括帕金森病和阿尔茨海默病。Vps35 在锥体神经元发育中高度表达，其在神经元发育中的生理作用仍有待探索。在这里，我们提供证据表明胚胎神经元中的 Vps35 是轴突和树突终末分化所必需的。胚胎神经元中 Vps35 的缺失不仅会导致终末分化缺陷，还会导致神经退行性疾病，例如皮质脑萎缩和反应性神经胶质反应。新皮质的萎缩似乎与神经元死亡、自噬体蛋白（LC3-II 和 P62）、和神经变性相关蛋白（TDP43 和泛素结合蛋白）。进一步的研究揭示了 Vps35-KO 神经元溶酶体中逆向货物蛋白 sortilin1 (Sort1) 的增加和溶酶体功能障碍。Sort1 的抑制减少了 Vps35-KO 诱导的树突缺陷。溶酶体 Sort1 的表达概括了 Vps35-KO 诱导的表型。总之，这些结果证明了胚胎神经元 Vps35 在轴突和树突分化中的功能，揭示了终末分化缺陷与神经退行性疾病的关联，并揭示了对这两种事件的重要溶酶体贡献。Sort1 的抑制减少了 Vps35-KO 诱导的树突缺陷。溶酶体 Sort1 的表达概括了 Vps35-KO 诱导的表型。总之，这些结果证明了胚胎神经元 Vps35 在轴突和树突分化中的功能，揭示了终末分化缺陷与神经退行性疾病的关联，并揭示了对这两种事件的重要溶酶体贡献。Sort1 的抑制减少了 Vps35-KO 诱导的树突缺陷。溶酶体 Sort1 的表达概括了 Vps35-KO 诱导的表型。总之，这些结果证明了胚胎神经元 Vps35 在轴突和树突分化中的功能，揭示了终末分化缺陷与神经退行性疾病的关联，并揭示了对这两种事件的重要溶酶体贡献。