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Genetic analysis of pleomorphic and florid lobular carcinoma in situ variants: frequent ERBB2/ERBB3 alterations and clonal relationship to classic lobular carcinoma in situ and invasive lobular carcinoma.
Modern Pathology ( IF 7.1 ) Pub Date : 2020-01-06 , DOI: 10.1038/s41379-019-0449-8 Eliah R Shamir 1 , Yunn-Yi Chen 1 , Gregor Krings 1
Modern Pathology ( IF 7.1 ) Pub Date : 2020-01-06 , DOI: 10.1038/s41379-019-0449-8 Eliah R Shamir 1 , Yunn-Yi Chen 1 , Gregor Krings 1
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Pleomorphic (PLCIS) and florid (FLCIS) lobular carcinoma in situ are rare histologic variants of LCIS that are considered more aggressive than classic LCIS (CLCIS), but optimal treatment is controversial. The genetic drivers of these lesions and their clonal relationships to paired CLCIS and ILC have not been characterized. We used capture-based next-generation sequencing to profile 16 LCIS variants (ten PLCIS, six FLCIS), including paired synchronous ILC and CLCIS in 11 and nine cases, respectively. Recurrent pathogenic alterations included CDH1 (9/10 PLCIS, 6/6 FLCIS), PIK3CA (7/10 PLCIS, 2/6 FLCIS), ERBB2 (6/10 PLCIS, 2/6 FLCIS; six mutations, two amplifications), ERBB3 (1/10 PLCIS, 2/6 FLCIS), FOXA1 (4/10 PLCIS, 1/6 FLCIS), TP53 (3/10 PLCIS), and CCND1 (2/10 PLCIS, 1/6 FLCIS). Mutational profiles and mean copy number alterations (CNA) were similar between LCIS variants with and without ILC. Compared with ILC in The Cancer Genome Atlas (TCGA), PLCIS, FLCIS, and associated ILC were enriched for ERBB2 mutations, and PLCIS was enriched for TP53 and FOXA1 mutations. Shared pathogenic mutations and CNA were identified between the LCIS variant and ILC in all cases, and between CLCIS and the LCIS variant/ILC in 89%. CLCIS to PLCIS progression was associated with increased mean nonsynonymous mutations and additional pathogenic alterations and/or CNA in 80%. Mean nonsynonymous mutations and CNA were similar between PLCIS and ILC, although additional pathogenic mutations were associated with invasion in a subset (43%). FLCIS harbored additional clonal pathogenic mutations in only 1/3 cases, and these were not shared with ILC, which was genetically divergent. In another case, ILC was genetically more similar to CLCIS than FLCIS. The results highlight clonal relationships between PLCIS/FLCIS and CLCIS, and implicate PLCIS as a genetically advanced ILC precursor. Frequent ERBB2/ERBB3 alterations in PLCIS and FLCIS are consistent with more aggressive behavior and may have prognostic and therapeutic implications.
中文翻译：
多形性和华丽小叶原位癌变异的遗传分析：频繁的 ERBB2/ERBB3 改变和与经典小叶原位癌和浸润性小叶癌的克隆关系。
多形性 (PLCIS) 和多形性 (FLCIS) 小叶原位癌是罕见的 LCIS 组织学变体，被认为比经典 LCIS (CLCIS) 更具侵袭性，但最佳治疗方法存在争议。这些病变的遗传驱动因素及其与配对的 CLCIS 和 ILC 的克隆关系尚未确定。我们使用基于捕获的下一代测序来分析 16 种 LCIS 变体（10 种 PLCIS，6 种 FLCIS），包括分别在 11 例和 9 例中的配对同步 ILC 和 CLCIS。复发性致病性改变包括 CDH1（9/10 PLCIS，6/6 FLCIS），PIK3CA（7/10 PLCIS，2/6 FLCIS），ERBB2（6/10 PLCIS，2/6 FLCIS；六个突变，两个扩增），ERBB3 （1/10 PLCIS，2/6 FLCIS），FOXA1（4/10 PLCIS，1/6 FLCIS），TP53（3/10 PLCIS）和 CCND1（2/10 PLCIS，1/6 FLCIS）。具有和不具有 ILC 的 LCIS 变体之间的突变谱和平均拷贝数改变 (CNA) 相似。与癌症基因组图谱 (TCGA) 中的 ILC 相比，PLCIS、FLCIS 和相关的 ILC 富含 ERBB2 突变，而 PLCIS 富含 TP53 和 FOXA1 突变。在所有病例中，在 LCIS 变体和 ILC 之间以及在 89% 的病例中，在 CLCIS 和 LCIS 变体/ILC 之间发现了共同的致病突变和 CNA。CLCIS 到 PLCIS 的进展与 80% 的平均非同义突变和额外的致病性改变和/或 CNA 增加有关。平均非同义突变和 CNA 在 PLCIS 和 ILC 之间相似，尽管额外的致病性突变与一个子集 (43%) 的侵袭相关。FLCIS 仅在 1/3 的病例中携带额外的克隆性致病突变，这些与 ILC 不相同，这在基因上是不同的。在另一种情况下，ILC 在遗传上更类似于 CLCIS 而不是 FLCIS。结果突出了 PLCIS/FLCIS 和 CLCIS 之间的克隆关系，并暗示 PLCIS 是遗传上先进的 ILC 前体。PLCIS 和 FLCIS 中频繁的 ERBB2/ERBB3 改变与更具攻击性的行为一致，可能具有预后和治疗意义。
更新日期：2020-01-06
中文翻译：
多形性和华丽小叶原位癌变异的遗传分析：频繁的 ERBB2/ERBB3 改变和与经典小叶原位癌和浸润性小叶癌的克隆关系。
多形性 (PLCIS) 和多形性 (FLCIS) 小叶原位癌是罕见的 LCIS 组织学变体，被认为比经典 LCIS (CLCIS) 更具侵袭性，但最佳治疗方法存在争议。这些病变的遗传驱动因素及其与配对的 CLCIS 和 ILC 的克隆关系尚未确定。我们使用基于捕获的下一代测序来分析 16 种 LCIS 变体（10 种 PLCIS，6 种 FLCIS），包括分别在 11 例和 9 例中的配对同步 ILC 和 CLCIS。复发性致病性改变包括 CDH1（9/10 PLCIS，6/6 FLCIS），PIK3CA（7/10 PLCIS，2/6 FLCIS），ERBB2（6/10 PLCIS，2/6 FLCIS；六个突变，两个扩增），ERBB3 （1/10 PLCIS，2/6 FLCIS），FOXA1（4/10 PLCIS，1/6 FLCIS），TP53（3/10 PLCIS）和 CCND1（2/10 PLCIS，1/6 FLCIS）。具有和不具有 ILC 的 LCIS 变体之间的突变谱和平均拷贝数改变 (CNA) 相似。与癌症基因组图谱 (TCGA) 中的 ILC 相比，PLCIS、FLCIS 和相关的 ILC 富含 ERBB2 突变，而 PLCIS 富含 TP53 和 FOXA1 突变。在所有病例中，在 LCIS 变体和 ILC 之间以及在 89% 的病例中，在 CLCIS 和 LCIS 变体/ILC 之间发现了共同的致病突变和 CNA。CLCIS 到 PLCIS 的进展与 80% 的平均非同义突变和额外的致病性改变和/或 CNA 增加有关。平均非同义突变和 CNA 在 PLCIS 和 ILC 之间相似，尽管额外的致病性突变与一个子集 (43%) 的侵袭相关。FLCIS 仅在 1/3 的病例中携带额外的克隆性致病突变，这些与 ILC 不相同，这在基因上是不同的。在另一种情况下，ILC 在遗传上更类似于 CLCIS 而不是 FLCIS。结果突出了 PLCIS/FLCIS 和 CLCIS 之间的克隆关系，并暗示 PLCIS 是遗传上先进的 ILC 前体。PLCIS 和 FLCIS 中频繁的 ERBB2/ERBB3 改变与更具攻击性的行为一致，可能具有预后和治疗意义。
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