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Glucose-based spiro-oxathiazoles as in vivo anti-hyperglycemic agents through glycogen phosphorylase inhibition.
Organic & Biomolecular Chemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2020-01-10 , DOI: 10.1039/c9ob01190k David Goyard 1 , Bálint Kónya 2 , Katalin Czifrák 2 , Paolo Larini 1 , Fanny Demontrond 1 , Jérémy Leroy 3 , Sophie Balzarin 3 , Michel Tournier 3 , Didier Tousch 3 , Pierre Petit 3 , Cédric Duret 4 , Patrick Maurel 4 , Tibor Docsa 5 , Pál Gergely 5 , László Somsák 2 , Jean-Pierre Praly 1 , Jacqueline Azay-Milhau 3 , Sébastien Vidal 1
Organic & Biomolecular Chemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2020-01-10 , DOI: 10.1039/c9ob01190k David Goyard 1 , Bálint Kónya 2 , Katalin Czifrák 2 , Paolo Larini 1 , Fanny Demontrond 1 , Jérémy Leroy 3 , Sophie Balzarin 3 , Michel Tournier 3 , Didier Tousch 3 , Pierre Petit 3 , Cédric Duret 4 , Patrick Maurel 4 , Tibor Docsa 5 , Pál Gergely 5 , László Somsák 2 , Jean-Pierre Praly 1 , Jacqueline Azay-Milhau 3 , Sébastien Vidal 1
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The design of glycogen phosphorylase (GP) inhibitors targeting the catalytic site of the enzyme is a promising strategy for a better control of hyperglycaemia in the context of type 2 diabetes. Glucopyranosylidene-spiro-heterocycles have been demonstrated as potent GP inhibitors, and more specifically spiro-oxathiazoles. A new synthetic route has now been elaborated through 1,3-dipolar cycloaddition of an aryl nitrile oxide to a glucono-thionolactone affording in one step the spiro-oxathiazole moiety. The thionolactone was obtained from the thermal rearrangement of a thiosulfinate precursor according to Fairbanks' protocols, although with a revisited outcome and also rationalised with DFT calculations. The 2-naphthyl substituted glucose-based spiro-oxathiazole 5h, identified as one of the most potent GP inhibitors (Ki = 160 nM against RMGPb) could be produced on the gram-scale from this strategy. Further evaluation in vitro using rat and human hepatocytes demonstrated that compound 5h is a anti-hyperglycaemic drug candidates performing slightly better than DAB used as a positive control. Investigation in Zucker fa/fa rat model in acute and subchronic assays further confirmed the potency of compound 5h since it lowered blood glucose levels by ∼36% at 30 mg kg-1 and ∼43% at 60 mg kg-1. The present study is one of the few in vivo investigations for glucose-based GP inhibitors and provides data in animal models for such drug candidates.
中文翻译：
葡萄糖基螺-氧杂噻唑类通过糖原磷酸化酶抑制作用作为体内抗高血糖药。
设计针对该酶催化位点的糖原磷酸化酶（GP）抑制剂是在2型糖尿病情况下更好控制高血糖的一种有前途的策略。谷氨酰胺基螺-杂环杂环化合物已被证明是有效的GP抑制剂，更具体地说是螺-氧杂噻唑。现在已经通过芳基腈氧化物的1，3-偶极环加成到葡糖基-硫代内酯中来细化了一种新的合成路线，其一步提供了螺-氧杂噻唑部分。硫代内酯是根据费尔班克斯的规程从硫代亚磺酸盐前体的热重排获得的，尽管重新审视了结果，并通过DFT计算进行了合理化。2-萘基取代的葡萄糖基螺氧杂噻唑5h，被确定为最有效的GP抑制剂之一（针对RMGPb的Ki = 160 nM）可以通过该策略在克级上生产。使用大鼠和人类肝细胞的体外进一步评估表明，化合物5h是抗降血糖药物的候选药物，其性能稍好于用作阳性对照的DAB。在Zucker fa / fa大鼠模型中进行的急性和亚慢性试验研究进一步证实了化合物5h的效力，因为它在30 mg kg-1时将血糖水平降低了约36％，在60 mg kg-1时降低了约43％。本研究是基于葡萄糖的GP抑制剂的少数体内研究之一，并提供了此类候选药物的动物模型数据。使用大鼠和人类肝细胞的体外进一步评估表明，化合物5h是抗降血糖药物的候选药物，其性能稍好于用作阳性对照的DAB。在Zucker fa / fa大鼠模型中进行的急性和亚慢性试验研究进一步证实了化合物5h的效力，因为它在30 mg kg-1时将血糖水平降低了约36％，在60 mg kg-1时降低了约43％。本研究是基于葡萄糖的GP抑制剂的少数体内研究之一，并提供了此类候选药物的动物模型数据。使用大鼠和人类肝细胞的体外进一步评估表明，化合物5h是抗降血糖药物的候选药物，其性能稍好于用作阳性对照的DAB。在Zucker fa / fa大鼠模型中进行的急性和亚慢性试验研究进一步证实了化合物5h的效力，因为它在30 mg kg-1时将血糖水平降低了约36％，在60 mg kg-1时降低了约43％。本研究是基于葡萄糖的GP抑制剂的少数体内研究之一，并提供了此类候选药物的动物模型数据。
更新日期：2020-02-13
中文翻译：
葡萄糖基螺-氧杂噻唑类通过糖原磷酸化酶抑制作用作为体内抗高血糖药。
设计针对该酶催化位点的糖原磷酸化酶（GP）抑制剂是在2型糖尿病情况下更好控制高血糖的一种有前途的策略。谷氨酰胺基螺-杂环杂环化合物已被证明是有效的GP抑制剂，更具体地说是螺-氧杂噻唑。现在已经通过芳基腈氧化物的1，3-偶极环加成到葡糖基-硫代内酯中来细化了一种新的合成路线，其一步提供了螺-氧杂噻唑部分。硫代内酯是根据费尔班克斯的规程从硫代亚磺酸盐前体的热重排获得的，尽管重新审视了结果，并通过DFT计算进行了合理化。2-萘基取代的葡萄糖基螺氧杂噻唑5h，被确定为最有效的GP抑制剂之一（针对RMGPb的Ki = 160 nM）可以通过该策略在克级上生产。使用大鼠和人类肝细胞的体外进一步评估表明，化合物5h是抗降血糖药物的候选药物，其性能稍好于用作阳性对照的DAB。在Zucker fa / fa大鼠模型中进行的急性和亚慢性试验研究进一步证实了化合物5h的效力，因为它在30 mg kg-1时将血糖水平降低了约36％，在60 mg kg-1时降低了约43％。本研究是基于葡萄糖的GP抑制剂的少数体内研究之一，并提供了此类候选药物的动物模型数据。使用大鼠和人类肝细胞的体外进一步评估表明，化合物5h是抗降血糖药物的候选药物，其性能稍好于用作阳性对照的DAB。在Zucker fa / fa大鼠模型中进行的急性和亚慢性试验研究进一步证实了化合物5h的效力，因为它在30 mg kg-1时将血糖水平降低了约36％，在60 mg kg-1时降低了约43％。本研究是基于葡萄糖的GP抑制剂的少数体内研究之一，并提供了此类候选药物的动物模型数据。使用大鼠和人类肝细胞的体外进一步评估表明，化合物5h是抗降血糖药物的候选药物，其性能稍好于用作阳性对照的DAB。在Zucker fa / fa大鼠模型中进行的急性和亚慢性试验研究进一步证实了化合物5h的效力，因为它在30 mg kg-1时将血糖水平降低了约36％，在60 mg kg-1时降低了约43％。本研究是基于葡萄糖的GP抑制剂的少数体内研究之一，并提供了此类候选药物的动物模型数据。
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