In the present work, we have explored triclosan mimic diphenyl ether derivatives as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis enoyl acyl carrier protein reductase (InhA) using a structure-based drug design approach. The virtual library of diphenyl ethers was designed and compounds with acceptable absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity properties were docked. The compounds with higher dock score (5a-g) than triclosan were synthesized, characterized, and evaluated for in vitro antitubercular activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Among the synthesized compounds, compounds 5f and 5c appeared to be the most promising with minimum inhibitory concentration of 18 μM and 36 μM respectively. The molecular dynamics simulation study of the most active compound 5f and triclosan was performed, which correlates with its activity in comparison with triclosan. All the compounds were further evaluated for cytotoxicity studies against Vero, and HepG2 were found to be safe. Furthermore, compound 5f was evaluated for in vitro cytotoxicity against mouse macrophage cell lines (RAW 264.7), and the study indicated its safety in eukaryotes at 50-μM concentration. In addition, compounds 5a-g were also screened for their in vitro antibacterial activity against two gram-positive and two gram-negative bacteria by resazurin-based microtiter dilution assay method. Among the synthesized compounds, 5f and 5b appeared to be promising, against various gram-positive and gram-negative microorganisms, indicating its broad-spectrum potential.

中文翻译：

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三氯生模拟二苯醚衍生物作为抗结核和抗菌剂的设计、合成、评价和分子动力学模拟

在目前的工作中，我们使用基于结构的药物设计方法探索了三氯生模拟二苯醚衍生物作为结核分枝杆菌烯酰基载体蛋白还原酶 (InhA) 的抑制剂。设计了二苯醚虚拟库，对接了具有可接受的吸收、分布、代谢、排泄和毒性特性的化合物。合成、表征和评估具有比三氯生更高的坞分数 (5a-g) 的化合物对结核分枝杆菌 H37Rv 的体外抗结核活性。在合成的化合物中，化合物 5f 和 5c 似乎是最有希望的，最小抑制浓度分别为 18 μM 和 36 μM。对活性最强的化合物5f和三氯生进行了分子动力学模拟研究，与三氯生相比，这与其活性相关。进一步评估了所有化合物对 Vero 的细胞毒性研究，发现 HepG2 是安全的。此外，还评估了化合物 5f 对小鼠巨噬细胞系 (RAW 264.7) 的体外细胞毒性，该研究表明其在 50-μM 浓度下在真核生物中的安全性。此外，还通过基于刃天青的微量滴定测定法筛选了化合物 5a-g 对两种革兰氏阳性菌和两种革兰氏阴性菌的体外抗菌活性。在合成的化合物中，5f 和 5b 似乎有希望对抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物，表明其具有广谱潜力。和 HepG2 被发现是安全的。此外，还评估了化合物 5f 对小鼠巨噬细胞系 (RAW 264.7) 的体外细胞毒性，该研究表明其在 50-μM 浓度下在真核生物中的安全性。此外，还通过基于刃天青的微量滴定测定法筛选了化合物 5a-g 对两种革兰氏阳性菌和两种革兰氏阴性菌的体外抗菌活性。在合成的化合物中，5f 和 5b 似乎有希望对抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物，表明其具有广谱潜力。和 HepG2 被发现是安全的。此外，还评估了化合物 5f 对小鼠巨噬细胞系 (RAW 264.7) 的体外细胞毒性，该研究表明其在 50-μM 浓度下在真核生物中的安全性。此外，还通过基于刃天青的微量滴定测定法筛选了化合物 5a-g 对两种革兰氏阳性菌和两种革兰氏阴性菌的体外抗菌活性。在合成的化合物中，5f 和 5b 似乎有希望对抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物，表明其具有广谱潜力。还通过基于刃天青的微量滴定法稀释法筛选了化合物 5a-g 对两种革兰氏阳性菌和两种革兰氏阴性菌的体外抗菌活性。在合成的化合物中，5f 和 5b 似乎有希望对抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物，表明其具有广谱潜力。还通过基于刃天青的微量滴定法稀释法筛选了化合物 5a-g 对两种革兰氏阳性菌和两种革兰氏阴性菌的体外抗菌活性。在合成的化合物中，5f 和 5b 似乎有希望对抗各种革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物，表明其具有广谱潜力。