Pulmonary hypertension (PH) is characterized by an elevation of mean pulmonary artery pressure and it is classified into five groups. Among these groups, PH Group-III is defined as PH due to lung disease or hypoxia. Prostacyclin (PGI2) analogues (iloprost, treprostinil) and endothelin-1 (ET-1) receptor antagonists (ERA) (used alone or in combination) are therapies used for treating PH. The mechanisms underlying the positive/negative effects of combination treatment are not well documented, and in this study, we tested the hypothesis that the combination of a PGI2 analogue (iloprost, treprostinil) and an ERA may be more effective than either drug alone to treat vasculopathies observed in PH Group-III patients. Using Western blotting, ETA and ETB receptor expression were determined in human pulmonary artery (HPA) preparations derived from control and PH Group-III patients, and the physiologic impact of altered expression ratios was assessed by measuring ET-1 induced contraction of ex vivo HPA and human pulmonary veins (HPV) in an isolated organ bath system. In addition, the effects of single agent or combination treatments with a PGI2 analogue and an ERA on ET-1 release and HPA smooth muscle cells (hPASMCs) proliferation were determined by ELISA and MTT techniques, respectively. Our results indicate that the increased ETA/ETB receptor expression ratio in HPA derived from PH Group-III patients is primarily governed by a greatly depressed ETB receptor expression. However, contractions induced by ET-1 are not impacted in HPA and HPV derived from PH Group-III patients as compared to controls. Also, we found that the combination of an ETA receptor antagonist (BQ123) with iloprost provides greater inhibition of hPASMCs proliferation (-48±14% control; -32±06% PH) than either agent alone. Of note, while the ETB receptor antagonist (BQ788) increases ET-1 production from PH Group-III patients' preparations (HPA, parenchyma), even under these more proliferative conditions, iloprost and treprostinil are still effective to inhibit hPASMCs proliferation (-22/-24%). Our findings may provide new insights for the treatment of PH Group-III by combining a PGI2 analogue and a selective ETA receptor antagonist.

中文翻译：

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III组肺动脉高压患者血管平滑肌中PGI2和ET-1途径之间的相互作用。

肺动脉高压（PH）的特征是平均肺动脉压升高，分为五组。在这些组中，PH组III被定义为由于肺部疾病或缺氧引起的PH。前列环素（PGI2）类似物（伊洛前列素，曲前列环素）和内皮素-1（ET-1）受体拮抗剂（ERA）（单独或组合使用）是用于治疗PH的疗法。联合治疗的正面/负面作用的机制尚未得到充分证明，在这项研究中，我们测试了以下假设：PGI2类似物（伊洛前列素，曲前列环素）和ERA的组合可能比单独使用任何一种药物更有效在PH第三类患者中观察到血管病变。使用蛋白质印迹法 测定了来自对照组和PH III组患者的人肺动脉（HPA）制剂中的ETA和ETB受体表达，并通过测量ET-1诱导的离体HPA和人肺静脉收缩来评估表达比改变的生理影响。 （HPV）在隔离的器官浴系统中。此外，分别通过ELISA和MTT技术确定了PGI2类似物和ERA的单药或联合治疗对ET-1释放和HPA平滑肌细胞（hPASMCs）增殖的影响。我们的结果表明，来自PH组III患者的HPA中ETA / ETB受体表达比例的增加主要是由ETB受体表达的大幅下降决定的。然而，与对照组相比，ET-1诱导的收缩在来自PH III组患者的HPA和HPV中不受影响。同样，我们发现，ETA受体拮抗剂（BQ123）与伊洛前列素的组合比单独使用任何一种药物对hPASMCs的增殖均具有更大的抑制作用（-48±14％对照； -32±06％PH）。值得注意的是，尽管ETB受体拮抗剂（BQ788）可增加III组PH患者制剂（HPA，薄壁组织）的ET-1产生，但即使在这些更增生的条件下，伊洛前列素和曲前列环素仍可有效抑制hPASMCs的增殖（-22） / -24％）。我们的发现可能通过结合PGI2类似物和选择性ETA受体拮抗剂为治疗PH组III提供新的见解。我们发现，ETA受体拮抗剂（BQ123）与伊洛前列素的组合比单独使用任何一种药物对hPASMCs增殖的抑制作用更大（-48±14％对照； -32±06％PH）。值得注意的是，尽管ETB受体拮抗剂（BQ788）可增加III组PH患者制剂（HPA，薄壁组织）的ET-1产生，但即使在这些更增生的条件下，伊洛前列素和曲前列环素仍然有效抑制hPASMCs的增殖（-22 / -24％）。我们的发现可能通过结合PGI2类似物和选择性ETA受体拮抗剂为治疗PH组III提供新的见解。我们发现，ETA受体拮抗剂（BQ123）与伊洛前列素的组合比单独使用任何一种药物对hPASMCs增殖的抑制作用更大（-48±14％对照； -32±06％PH）。值得注意的是，尽管ETB受体拮抗剂（BQ788）可增加PH III组患者制剂（HPA，薄壁组织）的ET-1产生，但即使在这些更增生的条件下，伊洛前列素和曲前列环素仍可有效抑制hPASMCs的增殖（-22） / -24％）。我们的发现可能通过结合PGI2类似物和选择性ETA受体拮抗剂为治疗PH组III提供新的见解。即使在这些更增殖的条件下，伊洛前列素和曲前列环素仍可有效抑制hPASMCs的增殖（-22 / -24％）。我们的发现可能通过结合PGI2类似物和选择性ETA受体拮抗剂为治疗PH组III提供新的见解。即使在这些更增殖的条件下，伊洛前列素和曲前列环素仍可有效抑制hPASMCs的增殖（-22 / -24％）。我们的发现可能通过结合PGI2类似物和选择性ETA受体拮抗剂为治疗PH组III提供新的见解。