The oncogenic events involved in breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma (BI-ALCL) remain elusive. To clarify this point, we have characterized the genomic landscape of 34 BI-ALCLs (15 tumor, 19 in situ subtypes) collected from 54 BI-ALCL patients diagnosed through the French Lymphopath network. Whole exome sequencing (n=22, with paired tumor/germline DNA) and/or targeted deep sequencing (n=24) showed recurrent mutations of epigenetic modifiers in 74% of cases, involving notably KMT2C (26%), KMT2D (9%), CHD2 (15%) and CREBBP (15%). KMT2D and KMT2C mutations correlated with a loss of H3K4 mono- and tri-methylation by immunohistochemistry. Twenty cases (59%) showed mutations in at least one member of the JAK/STAT pathway including STAT3 (38%), JAK1 (18%), STAT5B (3%) and in negative regulators like SOCS3 (6%), SOCS1 (3%) and PTPN1 (3%). These mutations were more frequent in tumor-type than in situ samples (p=0.038). All BI-ALCLs expressed pSTAT3, regardless of the mutational status of genes in JAK/STAT pathway. Mutations in EOMES gene (12%) involved in lymphocytes development, PI3K-AKT/mTOR (6%) and loss of function mutations in TP53 (12%) were also identified. Copy number aberration (CNA) analysis identified recurrent alterations including gains on chromosomes 2, 9p, 12p and 21 and losses on 4q, 8p, 15, 16 and 20. Regions of CNA encompassed genes involved in JAK/STAT pathway and epigenetic regulators. Our results show that BI-ALCL genomic landscape is not only characterized by JAK/STAT activating mutations but also loss-of-function alterations of epigenetic modifiers.

中文翻译：

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表观遗传修饰符和 JAK-STAT 信号的基因改变在乳房植入物相关的 ALCL 中很常见。

与乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤 (BI-ALCL) 所涉及的致癌事件仍然难以捉摸。为了澄清这一点，我们对从通过法国淋巴病网络诊断出的 54 名 BI-ALCL 患者收集的 34 种 BI-ALCL（15 种肿瘤，19 种原位亚型）的基因组图谱进行了表征。全外显子组测序（n=22，具有配对的肿瘤/生殖系 DNA）和/或靶向深度测序（n=24）显示表观遗传修饰符在 74% 的病例中反复发生突变，尤其涉及 KMT2C（26%）、KMT2D（9%） )、CHD2 (15%) 和 CREBBP (15%)。通过免疫组织化学，KMT2D 和 KMT2C 突变与 H3K4 单甲基化和三甲基化的缺失相关。20 例 (59%) 显示 JAK/STAT 通路的至少一个成员发生突变，包括 STAT3 (38%)、JAK1 (18%)、STAT5B (3%) 和 SOCS3 (6%) 等负调节因子，SOCS1 (3%) 和 PTPN1 (3%)。这些突变在肿瘤类型中比原位样品更常见（p = 0.038）。无论 JAK/STAT 通路中基因的突变状态如何，所有 BI-ALCL 都表达 pSTAT3。还鉴定了参与淋巴细胞发育的 EOMES 基因突变 (12%)、PI3K-AKT/mTOR (6%) 和 TP53 功能丧失突变 (12%)。拷贝数畸变 (CNA) 分析确定了反复发生的改变，包括染色体 2、9p、12p 和 21 的增加以及 4q、8p、15、16 和 20 的丢失。 CNA 区域包括参与 JAK/STAT 通路和表观遗传调节因子的基因。我们的结果表明 BI-ALCL 基因组景观不仅以 JAK/STAT 激活突变为特征，而且以表观遗传修饰符的功能丧失改变为特征。无论 JAK/STAT 通路中基因的突变状态如何，所有 BI-ALCL 都表达 pSTAT3。还鉴定了参与淋巴细胞发育的 EOMES 基因突变 (12%)、PI3K-AKT/mTOR (6%) 和 TP53 功能丧失突变 (12%)。拷贝数畸变 (CNA) 分析确定了反复发生的改变，包括染色体 2、9p、12p 和 21 的增加以及 4q、8p、15、16 和 20 的丢失。 CNA 区域包括参与 JAK/STAT 通路和表观遗传调节因子的基因。我们的结果表明 BI-ALCL 基因组景观不仅以 JAK/STAT 激活突变为特征，而且以表观遗传修饰符的功能丧失改变为特征。无论 JAK/STAT 通路中基因的突变状态如何，所有 BI-ALCL 都表达 pSTAT3。还鉴定了参与淋巴细胞发育的 EOMES 基因突变 (12%)、PI3K-AKT/mTOR (6%) 和 TP53 功能丧失突变 (12%)。拷贝数畸变 (CNA) 分析确定了反复发生的改变，包括染色体 2、9p、12p 和 21 的增加以及 4q、8p、15、16 和 20 的丢失。 CNA 区域包括参与 JAK/STAT 通路和表观遗传调节因子的基因。我们的结果表明 BI-ALCL 基因组景观不仅以 JAK/STAT 激活突变为特征，而且以表观遗传修饰符的功能丧失改变为特征。还鉴定了 PI3K-AKT/mTOR (6%) 和 TP53 中的功能丧失突变 (12%)。拷贝数畸变 (CNA) 分析确定了反复发生的改变，包括染色体 2、9p、12p 和 21 的增加以及 4q、8p、15、16 和 20 的丢失。 CNA 区域包括参与 JAK/STAT 通路和表观遗传调节因子的基因。我们的结果表明 BI-ALCL 基因组景观不仅以 JAK/STAT 激活突变为特征，而且以表观遗传修饰符的功能丧失改变为特征。还鉴定了 PI3K-AKT/mTOR (6%) 和 TP53 中的功能丧失突变 (12%)。拷贝数畸变 (CNA) 分析确定了反复发生的改变，包括染色体 2、9p、12p 和 21 的增加以及 4q、8p、15、16 和 20 的丢失。 CNA 区域包括参与 JAK/STAT 通路和表观遗传调节因子的基因。我们的结果表明 BI-ALCL 基因组景观不仅以 JAK/STAT 激活突变为特征，而且以表观遗传修饰符的功能丧失改变为特征。