The basic helix-loop-helix protein achaete-scute homolog-1 (ASH1) is involved in lung neuroendocrine (NE) differentiation and tumor promotion in SV40 transgenic mice. Constitutive expression of human ASH-1 (hASH1) in mouse lung results in hyperplasia and remodeling that mimics bronchiolization of alveoli (BOA), a potentially premalignant lesion of human lung carcinomas. We now show that this is due to sustained cellular proliferation in terminal bronchioles and resistance to apoptosis. Throughout the airway epithelium the expression of anti-apoptotic Bcl-2 and c-Myb was increased and Akt/mTOR pathway activated. Moreover, the expression of matrix metalloproteases (MMPs) including MMP7 was specifically enhanced at the bronchiolo-alveolar duct junction and BOA suggesting that MMPs play a key role in this microenvironment during remodeling. We also detected MMP7 in 70% of human BOA lesions. Knockdown of hASH1 gene in human lung cancer cells in vitro suppressed growth by increasing apoptosis. We also show that forced expression of hASH1 in immortalized human bronchial epithelial cells decreases apoptosis. We conclude that the impact of hASH1 is not limited to cells with NE phenotype. Rather, constitutive expression of hASH1 in lung epithelium promotes remodeling through multiple pathways that are commonly activated during lung carcinogenesis. The collective results suggest a novel model of BOA formation via hASH1-induced suppression of the apoptotic pathway. Our study yields a promising new preclinical tool for chemoprevention of peripheral lung carcinomas.

中文翻译：

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Achaete-scute homolog-1 与肺上皮的重塑和癌前形成有关。

基本的螺旋-环-螺旋蛋白 achaete-scute 同系物 1 (ASH1) 参与 SV40 转基因小鼠的肺神经内分泌 (NE) 分化和肿瘤促进。人 ASH-1 (hASH1) 在小鼠肺中的组成型表达导致增生和重塑，模拟肺泡细支气管化 (BOA)，这是人类肺癌的潜在癌前病变。我们现在表明，这是由于终末细支气管中持续的细胞增殖和对细胞凋亡的抵抗。在整个气道上皮细胞中，抗​​凋亡 Bcl-2 和 c-Myb 的表达增加，Akt/mTOR 通路被激活。此外，包括 MMP7 在内的基质金属蛋白酶 (MMP) 的表达在细支气管-肺泡管交界处和 BOA 处特别增强，表明 MMP 在重塑过程中在该微环境中起着关键作用。我们还在 70% 的人类 BOA 病变中检测到 MMP7。在体外人肺癌细胞中敲低 hASH1 基因可通过增加细胞凋亡来抑制生长。我们还表明，在永生化人支气管上皮细胞中强制表达 hASH1 可减少细胞凋亡。我们得出结论，hASH1 的影响不仅限于具有 NE 表型的细胞。相反，hASH1 在肺上皮细胞中的组成型表达通过在肺癌发生过程中通常被激活的多种途径促进重塑。集体结果表明通过 hASH1 诱导的细胞凋亡途径抑制形成 BOA 的新模型。我们的研究为周围肺癌的化学预防提供了一种有前途的新临床前工具。在体外人肺癌细胞中敲低 hASH1 基因可通过增加细胞凋亡来抑制生长。我们还表明，在永生化人支气管上皮细胞中强制表达 hASH1 可减少细胞凋亡。我们得出结论，hASH1 的影响不仅限于具有 NE 表型的细胞。相反，hASH1 在肺上皮细胞中的组成型表达通过在肺癌发生过程中通常被激活的多种途径促进重塑。集体结果表明通过 hASH1 诱导的细胞凋亡途径抑制形成 BOA 的新模型。我们的研究为周围肺癌的化学预防提供了一种有前途的新临床前工具。在体外人肺癌细胞中敲低 hASH1 基因可通过增加细胞凋亡来抑制生长。我们还表明，在永生化人支气管上皮细胞中强制表达 hASH1 可减少细胞凋亡。我们得出结论，hASH1 的影响不仅限于具有 NE 表型的细胞。相反，hASH1 在肺上皮细胞中的组成型表达通过在肺癌发生过程中通常被激活的多种途径促进重塑。集体结果表明通过 hASH1 诱导的细胞凋亡途径抑制形成 BOA 的新模型。我们的研究为周围肺癌的化学预防提供了一种有前途的新临床前工具。我们得出结论，hASH1 的影响不仅限于具有 NE 表型的细胞。相反，hASH1 在肺上皮细胞中的组成型表达通过在肺癌发生过程中通常被激活的多种途径促进重塑。集体结果表明通过 hASH1 诱导的细胞凋亡途径抑制形成 BOA 的新模型。我们的研究为周围肺癌的化学预防提供了一种有前途的新临床前工具。我们得出结论，hASH1 的影响不仅限于具有 NE 表型的细胞。相反，hASH1 在肺上皮细胞中的组成型表达通过在肺癌发生过程中通常被激活的多种途径促进重塑。集体结果表明通过 hASH1 诱导的细胞凋亡途径抑制形成 BOA 的新模型。我们的研究为周围肺癌的化学预防提供了一种有前途的新临床前工具。