During Alzheimer's disease (AD) progression, microglial cells play complex roles and have potentially detrimental as well as beneficial effects. The use of appropriate model systems is essential for characterizing and understanding the roles of microglia in AD pathology. Here, we used organotypic hippocampal slice cultures (OHSCs) to investigate the impact of microglia on amyloid beta (Aβ)-mediated toxicity. Neurons in OHSCs containing microglia were not vulnerable to cell death after 7 days of repeated treatment with Aβ1-42 oligomer-enriched preparations. However, when clodronate was used to remove microglia, treatment with Aβ1-42 resulted in significant neuronal death. Further investigations indicated signs of endoplasmic reticulum stress and caspase activation after Aβ1-42 challenge only when microglia were absent. Interestingly, microglia provided protection without displaying any classic signs of activation, such as an amoeboid morphology or the release of pro-inflammatory mediators (e.g., IL-6, TNF-α, NO). Furthermore, depleting microglia or inhibiting microglial uptake mechanisms resulted in significant more Aβ deposition compared to that observed in OHSCs containing functional microglia, suggesting that microglia efficiently cleared Aβ. Because inhibiting microglial uptake increased neuronal cell death, the ability of microglia to engulf Aβ is thought to contribute to its protective properties. Our study argues for a beneficial role of functional ramified microglia whereby they act against the accumulation of neurotoxic forms of Aβ and support neuronal resilience in an in situ model of AD pathology.

中文翻译：

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小胶质细胞在器官型海马切片培养物中对抗淀粉样蛋白 β 介导的毒性的神经保护作用。

在阿尔茨海默病 (AD) 进展过程中，小胶质细胞扮演着复杂的角色，并具有潜在的有害和有益影响。使用适当的模型系统对于表征和理解小胶质细胞在 AD 病理学中的作用至关重要。在这里，我们使用器官型海马切片培养物 (OHSC) 来研究小胶质细胞对淀粉样蛋白 β (Aβ) 介导的毒性的影响。在用富含 Aβ1-42 寡聚体的制剂反复治疗 7 天后，含有小胶质细胞的 OHSC 中的神经元不易受到细胞死亡的影响。然而，当使用氯膦酸盐去除小胶质细胞时，用 Aβ1-42 治疗会导致显着的神经元死亡。进一步的研究表明，仅当小胶质细胞不存在时，Aβ1-42 攻击后才会出现内质网应激和半胱天冬酶激活的迹象。有趣的是，小胶质细胞提供保护而不显示任何典型的激活迹象，例如变形虫形态或促炎介质（例如，IL-6、TNF-α、NO）的释放。此外，与在含有功能性小胶质细胞的 OHSCs 中观察到的相比，消耗小胶质细胞或抑制小胶质细胞摄取机制导致显着更多的 Aβ 沉积，表明小胶质细胞有效清除 Aβ。由于抑制小胶质细胞摄取会增加神经元细胞死亡，因此认为小胶质细胞吞噬 Aβ 的能力有助于其保护特性。我们的研究论证了功能性分枝小胶质细胞的有益作用，即它们在 AD 病理学的原位模型中对抗神经毒性形式的 Aβ 的积累并支持神经元恢复能力。例如变形虫形态或促炎介质（例如，IL-6、TNF-α、NO）的释放。此外，与在含有功能性小胶质细胞的 OHSCs 中观察到的相比，消耗小胶质细胞或抑制小胶质细胞摄取机制导致显着更多的 Aβ 沉积，表明小胶质细胞有效清除 Aβ。由于抑制小胶质细胞摄取会增加神经元细胞死亡，因此认为小胶质细胞吞噬 Aβ 的能力有助于其保护特性。我们的研究论证了功能性分枝小胶质细胞的有益作用，即它们在 AD 病理学的原位模型中对抗神经毒性形式的 Aβ 的积累并支持神经元恢复能力。例如变形虫形态或促炎介质（例如，IL-6、TNF-α、NO）的释放。此外，与在含有功能性小胶质细胞的 OHSCs 中观察到的相比，消耗小胶质细胞或抑制小胶质细胞摄取机制导致显着更多的 Aβ 沉积，表明小胶质细胞有效清除 Aβ。由于抑制小胶质细胞摄取会增加神经元细胞死亡，因此认为小胶质细胞吞噬 Aβ 的能力有助于其保护特性。我们的研究论证了功能性分枝小胶质细胞的有益作用，即它们在 AD 病理学的原位模型中对抗神经毒性形式的 Aβ 的积累并支持神经元恢复能力。与在含有功能性小胶质细胞的 OHSCs 中观察到的相比，消耗小胶质细胞或抑制小胶质细胞摄取机制导致显着更多的 Aβ 沉积，表明小胶质细胞有效清除 Aβ。由于抑制小胶质细胞摄取会增加神经元细胞死亡，因此认为小胶质细胞吞噬 Aβ 的能力有助于其保护特性。我们的研究论证了功能性分枝小胶质细胞的有益作用，即它们在 AD 病理学的原位模型中对抗神经毒性形式的 Aβ 的积累并支持神经元恢复能力。与在含有功能性小胶质细胞的 OHSCs 中观察到的相比，消耗小胶质细胞或抑制小胶质细胞摄取机制导致显着更多的 Aβ 沉积，表明小胶质细胞有效清除 Aβ。由于抑制小胶质细胞摄取会增加神经元细胞死亡，因此认为小胶质细胞吞噬 Aβ 的能力有助于其保护特性。我们的研究论证了功能性分枝小胶质细胞的有益作用，即它们在 AD 病理学的原位模型中对抗神经毒性形式的 Aβ 的积累并支持神经元恢复能力。小胶质细胞吞噬 Aβ 的能力被认为有助于其保护特性。我们的研究论证了功能性分枝小胶质细胞的有益作用，即它们在 AD 病理学的原位模型中对抗神经毒性形式的 Aβ 的积累并支持神经元恢复能力。小胶质细胞吞噬 Aβ 的能力被认为有助于其保护特性。我们的研究论证了功能性分枝小胶质细胞的有益作用，即它们在 AD 病理学的原位模型中对抗神经毒性形式的 Aβ 的积累并支持神经元恢复能力。