We describe an overgrowth condition associated with X-linked copy number variation. Three brothers displayed an overgrowth pattern at birth that continued postnatally. Clinical findings included macrocephaly, distinctive facial features, developmental delay and variable clubfoot. Normal fetal growth was noted until the third trimester by Hadlock standards, revealing a late gestational overgrowth pattern. Microarray analysis in the family showed a maternally inherited 680 kb copy number duplication at Xq26.1-q26.2 in all three brothers. Molecular sequencing for known overgrowth conditions including GPC3, Sotos 1 (NSD1), Malan (NFIX), Perlman (DIS3L2), Weaver (EZH2), Opitz-Kaveggia (MED12) loci were negative. BWS IC1 and IC2 methylation and CDKN1C testing was also negative. Normal IGF1 levels excluded X-linked acrogiantism. The duplicated region Xq26.1-q26.2 contained IGSF1 and at least part of the lncRNA FIRRE. IGSF1, a highly expressed pituitary immunoglobulin superfamily gene, was recently implicated in a genome-wide association study of canine size. IGSF1 variants were associated with large canine breeds compared to smaller breeds. Our findings support the hypothesis that an X-linked variant encompassing the IGSF1 region may be associated with body size. Although IGSF1 loss has been noted in human hypothyroidism, this is the first reported phenotype in a family with copy number duplication in the region. Our findings suggest that prenatal evaluation, cross-species evaluation, Mendelian, and GWAS studies may describe a distinctive familial condition and its corresponding phenotypic features.

中文翻译：

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家族性过度生长条件下的X连锁重复拷贝数变异。

我们描述了与X链接的拷贝数变异相关的过度生长条件。三兄弟在出生时表现出过度生长的方式，这种现象在出生后一直持续。临床发现包括大头畸形，独特的面部特征，发育迟缓和马蹄形不等。根据Hadlock标准，胎儿的正常生长一直持续到妊娠中期，这表明妊娠后期的过度生长方式。家庭中的微阵列分析显示，在所有三个兄弟中，母亲在Xq26.1-q26.2处遗传了680 kb的拷贝数重复。包括GPC3，Sotos 1（NSD1），Malan（NFIX），Perlman（DIS3L2），Weaver（EZH2），Opitz-Kaveggia（MED12）基因座在内的已知过度生长条件的分子测序均为阴性。BWS IC1和IC2甲基化以及CDKN1C测试也为阴性。正常的IGF1水平排除了X连锁症。重复的区域Xq26.1-q26.2包含IGSF1和lncRNA FIRRE的至少一部分。IGSF1是一种高度表达的垂体免疫球蛋白超家族基因，最近与犬大小的全基因组关联研究有关。与较小的犬种相比，IGSF1变体与大型犬种有关。我们的发现支持这样的假设，即包含IGSF1区域的X连锁变体可能与体重相关。尽管在人类甲状腺功能减退症中已注意到IGSF1缺失，但这是该区域中拷贝数重复的家庭中首次报道的表型。我们的发现表明，产前评估，跨物种评估，孟德尔研究和GWAS研究可能描述了独特的家族性疾病及其相应的表型特征。一种高度表达的垂体免疫球蛋白超家族基因，最近与犬大小的全基因组关联研究有关。与较小的犬种相比，IGSF1变体与大型犬种有关。我们的发现支持这样的假设，即包含IGSF1区域的X连锁变体可能与体重相关。尽管在人类甲状腺功能减退症中已注意到IGSF1缺失，但这是该区域中拷贝数重复的家庭中首次报道的表型。我们的发现表明，产前评估，跨物种评估，孟德尔研究和GWAS研究可能描述了独特的家族性疾病及其相应的表型特征。一种高度表达的垂体免疫球蛋白超家族基因，最近与犬大小的全基因组关联研究有关。与较小的犬种相比，IGSF1变体与大型犬种有关。我们的发现支持以下假说：包含IGSF1区域的X连锁变体可能与体重相关。尽管在人类甲状腺功能减退症中已注意到IGSF1缺失，但这是该区域中拷贝数重复的家庭中首次报道的表型。我们的发现表明，产前评估，跨物种评估，孟德尔研究和GWAS研究可能描述了独特的家族性疾病及其相应的表型特征。与较小的犬种相比，IGSF1变体与大型犬种有关。我们的发现支持这样的假设，即包含IGSF1区域的X连锁变体可能与体重相关。尽管在人类甲状腺功能减退症中已注意到IGSF1缺失，但这是该区域中拷贝数重复的家庭中首次报道的表型。我们的发现表明，产前评估，跨物种评估，孟德尔研究和GWAS研究可能描述了独特的家族性疾病及其相应的表型特征。与较小的犬种相比，IGSF1变体与大型犬种有关。我们的发现支持这样的假设，即包含IGSF1区域的X连锁变体可能与体重相关。尽管在人类甲状腺功能减退症中已注意到IGSF1缺失，但这是该区域中拷贝数重复的家庭中首次报道的表型。我们的发现表明，产前评估，跨物种评估，孟德尔研究和GWAS研究可能描述了独特的家族疾病及其相应的表型特征。这是该区域中拷贝数重复的家族中第一个报告的表型。我们的发现表明，产前评估，跨物种评估，孟德尔研究和GWAS研究可能描述了独特的家族性疾病及其相应的表型特征。这是该区域中拷贝数重复的家族中第一个报告的表型。我们的发现表明，产前评估，跨物种评估，孟德尔研究和GWAS研究可能描述了独特的家族疾病及其相应的表型特征。