B-cell prolymphocytic leukemia (B-PLL) is a rare hematological disorder whose underlying oncogenic mechanisms are poorly understood. Our cytogenetic and molecular assessment of 34 patients with B-PLL revealed several disease-specific features and potential therapeutic targets. The karyotype was complex ({greater than or equal to}3 abnormalities) in 73% of the patients and highly complex (>5 abnormalities) in 45%. The most frequent chromosomal aberrations were translocations involving MYC [t(MYC)] (62%), deletion (del)17p (38%), trisomy (tri)18 (30%), del13q (29%), tri3 (24%), tri12 (24%), and del8p (23%). Twenty-six of the 34 patients (76%) exhibit MYC aberration, resulting from mutually exclusive translocations or gains. Whole-exome sequencing revealed frequent mutations in TP53, MYD88, BCOR, MYC, SF3B1, SETD2, CHD2, CXCR4, and BCLAF1 The majority of B-PLL used the IGHV3 or IGHV4 subgroups (89%), and displayed significantly mutated IGHV genes (79%). We identified three distinct cytogenetic risk groups: low-risk (no MYC aberration), intermediate-risk (MYC aberration but no del17p), and high-risk (MYC aberration and del17p) (p=.0006). In vitro drug response profiling revealed that the combination of a B-cell receptor or BCL2 inhibitor with OTX015 (a bromodomain and extra-terminal motif (BET) inhibitor targeting MYC) was associated with significantly lower viability of B-PLL cells harboring a t(MYC). We conclude that cytogenetic analysis is a useful diagnostic and prognostic tool in B-PLL. Targeting MYC may be a useful treatment option in this disease.

中文翻译：

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B 细胞幼淋巴细胞白血病的遗传特征：涉及 MYC 和 TP53 的预后模型

B 细胞幼淋巴细胞白血病 (B-PLL) 是一种罕见的血液病，其潜在的致癌机制知之甚少。我们对 34 名 B-PLL 患者的细胞遗传学和分子学评估揭示了几种疾病特异性特征和潜在的治疗靶点。73% 的患者核型复杂（{大于或等于}3 个异常），45% 的患者核型高度复杂（> 5 个异常）。最常见的染色体畸变是涉及 MYC [t(MYC)] (62%)、缺失 (del)17p (38%)、三体 (tri)18 (30%)、del13q (29%)、tri3 (24%) 的易位)、tri12 (24%) 和 del8p (23%)。34 名患者中有 26 名 (76%) 表现出 MYC 畸变，这是由相互排斥的易位或增益引起的。全外显子组测序显示 TP53、MYD88、BCOR、MYC、SF3B1、SETD2、CHD2、CXCR4、和 BCLAF1 大多数 B-PLL 使用 IGHV3 或 IGHV4 亚组（89%），并显示出显着突变的 IGHV 基因（79%）。我们确定了三个不同的细胞遗传学风险组：低风险（无 MYC 畸变）、中风险（MYC 畸变但无 del17p）和高风险（MYC 畸变和 del17p）（p=.0006）。体外药物反应分析显示，B 细胞受体或 BCL2 抑制剂与 OTX015（一种靶向 M​​YC 的溴结构域和外末端基序 (BET) 抑制剂）的组合与含有 at(MYC ）。我们得出结论，细胞遗传学分析是 B-PLL 的有用诊断和预后工具。靶向 MYC 可能是这种疾病的一种有用的治疗选择。我们确定了三个不同的细胞遗传学风险组：低风险（无 MYC 畸变）、中风险（MYC 畸变但无 del17p）和高风险（MYC 畸变和 del17p）（p=.0006）。体外药物反应分析显示，B 细胞受体或 BCL2 抑制剂与 OTX015（一种靶向 M​​YC 的溴结构域和外末端基序 (BET) 抑制剂）的组合与含有 at(MYC ）。我们得出结论，细胞遗传学分析是 B-PLL 的有用诊断和预后工具。靶向 MYC 可能是这种疾病的一种有用的治疗选择。我们确定了三个不同的细胞遗传学风险组：低风险（无 MYC 畸变）、中风险（MYC 畸变但无 del17p）和高风险（MYC 畸变和 del17p）（p=.0006）。体外药物反应分析显示，B 细胞受体或 BCL2 抑制剂与 OTX015（一种靶向 M​​YC 的溴结构域和外末端基序 (BET) 抑制剂）的组合与含有 at(MYC ）。我们得出结论，细胞遗传学分析是 B-PLL 的有用诊断和预后工具。靶向 MYC 可能是这种疾病的一种有用的治疗选择。体外药物反应分析显示，B 细胞受体或 BCL2 抑制剂与 OTX015（一种靶向 M​​YC 的溴结构域和外末端基序 (BET) 抑制剂）的组合与含有 at(MYC ）。我们得出结论，细胞遗传学分析是 B-PLL 的有用诊断和预后工具。靶向 MYC 可能是这种疾病的一种有用的治疗选择。体外药物反应分析显示，B 细胞受体或 BCL2 抑制剂与 OTX015（一种靶向 M​​YC 的溴结构域和外末端基序 (BET) 抑制剂）的组合与含有 at(MYC ）。我们得出结论，细胞遗传学分析是 B-PLL 的有用诊断和预后工具。靶向 MYC 可能是这种疾病的一种有用的治疗选择。