In mammals, homologs that fail to synapse during meiosis are transcriptionally inactivated. This process, meiotic silencing, drives inactivation of the heterologous XY bivalent in male germ cells (meiotic sex chromosome inactivation [MSCI]) and is thought to act as a meiotic surveillance mechanism. The checkpoint protein ATM and Rad3-related (ATR) localizes to unsynapsed chromosomes, but its role in the initiation and maintenance of meiotic silencing is unknown. Here we show that ATR has multiple roles in silencing. ATR first regulates HORMA (Hop1, Rev7, and Mad2) domain protein HORMAD1/2 phosphorylation and localization of breast cancer I (BRCA1) and ATR cofactors ATR-interacting peptide (ATRIP)/topoisomerase 2-binding protein 1 (TOPBP1) at unsynapsed axes. Later, it acts as an adaptor, transducing signaling at unsynapsed axes into surrounding chromatin in a manner that requires interdependence with mediator of DNA damage checkpoint 1 (MDC1) and H2AFX. Finally, ATR catalyzes histone H2AFX phosphorylation, the epigenetic event leading to gene inactivation. Using a novel genetic strategy in which MSCI is used to silence a chosen gene in pachytene, we show that ATR depletion does not disrupt the maintenance of silencing and that silencing comprises two phases: The first is dynamic and reversible, and the second is stable and irreversible. Our work identifies a role for ATR in the epigenetic regulation of gene expression and presents a new technique for ablating gene function in the germline.

中文翻译：

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ATR 作用阶段专门调节哺乳动物减数分裂沉默的多个方面。

在哺乳动物中，在减数分裂过程中无法形成突触的同系物会被转录失活。这个过程，减数分裂沉默，驱动雄性生殖细胞中异源 XY 二价体的失活（减数分裂性染色体失活 [MSCI]），并被认为是一种减数分裂监测机制。检查点蛋白 ATM 和 Rad3 相关 (ATR) 定位于未突触的染色体，但其在减数分裂沉默的启动和维持中的作用尚不清楚。在这里，我们表明 ATR 在沉默中具有多种作用。ATR 首先调节 HORMA（Hop1、Rev7 和 Mad2）结构域蛋白 HORMAD1/2 的磷酸化和乳腺癌 I (BRCA1) 和 ATR 辅助因子 ATR 相互作用肽 (ATRIP)/拓扑异构酶 2 结合蛋白 1 (TOBP1) 在未突触轴的定位. 后来，它充当适配器，以需要与 DNA 损伤检查点 1 (MDC1) 和 H2AFX 的介质相互依赖的方式将未突触轴上的信号转导到周围的染色质中。最后，ATR 催化组蛋白 H2AFX 磷酸化，这是导致基因失活的表观遗传事件。使用一种新的遗传策略，其中 MSCI 用于沉默粗线期中的选定基因，我们表明 ATR 耗尽不会破坏沉默的维持，并且沉默包括两个阶段：第一个是动态和可逆的，第二个是稳定的和不可逆转的。我们的工作确定了 ATR 在基因表达的表观遗传调控中的作用，并提出了一种消除种系基因功能的新技术。ATR 催化组蛋白 H2AFX 磷酸化，这是导致基因失活的表观遗传事件。使用一种新的遗传策略，其中 MSCI 用于沉默粗线期中的选定基因，我们表明 ATR 耗尽不会破坏沉默的维持，并且沉默包括两个阶段：第一个是动态和可逆的，第二个是稳定的和不可逆转的。我们的工作确定了 ATR 在基因表达的表观遗传调控中的作用，并提出了一种消除种系基因功能的新技术。ATR 催化组蛋白 H2AFX 磷酸化，这是导致基因失活的表观遗传事件。使用一种新的遗传策略，其中 MSCI 用于沉默粗线期中的选定基因，我们表明 ATR 耗尽不会破坏沉默的维持，并且沉默包括两个阶段：第一个是动态和可逆的，第二个是稳定的和不可逆转的。我们的工作确定了 ATR 在基因表达的表观遗传调控中的作用，并提出了一种消除种系基因功能的新技术。第二个是稳定且不可逆的。我们的工作确定了 ATR 在基因表达的表观遗传调控中的作用，并提出了一种消除种系基因功能的新技术。第二个是稳定且不可逆的。我们的工作确定了 ATR 在基因表达的表观遗传调控中的作用，并提出了一种消除种系基因功能的新技术。