Sodium valproate (VPA) is the most widely used antiepileptic drug and is increasingly also being used for several non-epileptic indications including migraines and bipolar disorder. It is known that maternal VPA exposure during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorder (ASD) in children. Animal model studies have shown that maternal treatment with VPA in rodents conveys an increased risk for ASD-like phenotypes at the molecular, cellular, and behavioral levels. In contrast, the effect of paternal VPA exposure on behaviors in offspring is unknown. This study seeks to investigate whether paternal VPA exposure in rodents triggers behavioral and epigenetic alterations in offspring. The results show that paternal VPA exposure impairs object cognitive memory, suppresses the hyperactivity evoked by an NMDA receptor antagonist in male and female offspring, and disturbs sensorimotor gating in only females. In addition, since VPA is well known as an inhibitor of histone deacetylases, we examined the levels of acetylated histone H3 in the frontal cortex and hippocampus in the offspring of VPA-exposed sires. Interestingly, paternal VPA exposure down-regulates the levels of acetylated histone H3 in the brain in offspring even though VPA exposure increased acetylated histone H3 levels in the testes of sires. Collectively, these findings suggest that paternal VPA exposure may disturb the histone acetylation balance in the brain of offspring through changes in the germline epigenome, leading to behavioral alterations in offspring.

中文翻译：

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小鼠中父亲丙戊酸的暴露会触发后代的行为改变。

丙戊酸钠（VPA）是使用最广泛的抗癫痫药，并且越来越多地用于多种非癫痫适应症，包括偏头痛和躁郁症。众所周知，孕妇在怀孕期间接触VPA会增加儿童自闭症谱系障碍（ASD）的风险。动物模型研究表明，用VPA对啮齿动物进行孕产妇治疗会在分子，细胞和行为水平上增加ASD样表型的风险。相反，父系VPA暴露对后代行为的影响尚不清楚。这项研究旨在调查啮齿动物的父亲VPA暴露是否会触发后代的行为和表观遗传学改变。结果表明，父亲VPA暴露会损害对象的认知记忆，抑制NMDA受体拮抗剂在雄性和雌性后代中引起的过度活跃，并仅干扰雌性的感觉运动门控。此外，由于VPA是众所周知的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，因此我们检查了暴露于VPA的雌性后代的额叶皮层和海马中乙酰化组蛋白H3的水平。有趣的是，父亲的VPA暴露下调了后代大脑中乙酰化组蛋白H3的水平，尽管VPA暴露增加了雄性睾丸中乙酰化组蛋白H3的水平。总的来说，这些发现表明，父系VPA暴露可能通过种系表观基因组的变化而干扰后代大脑中组蛋白的乙酰化平衡，从而导致后代行为改变。由于VPA是众所周知的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，因此，我们检查了暴露于VPA的雌性后代的额叶皮层和海马中乙酰化组蛋白H3的水平。有趣的是，父亲的VPA暴露下调了后代大脑中乙酰化组蛋白H3的水平，尽管VPA暴露增加了雄性睾丸中乙酰化组蛋白H3的水平。总的来说，这些发现表明，父系VPA暴露可能通过种系表观基因组的变化而干扰后代大脑中组蛋白的乙酰化平衡，从而导致后代行为改变。由于VPA是众所周知的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，因此，我们检查了暴露于VPA的雌性后代的额叶皮层和海马中乙酰化组蛋白H3的水平。有趣的是，父亲的VPA暴露下调了后代大脑中乙酰化组蛋白H3的水平，尽管VPA暴露增加了雄性睾丸中乙酰化组蛋白H3的水平。总的来说，这些发现表明，父系VPA暴露可能通过种系表观基因组的变化而干扰后代大脑中组蛋白的乙酰化平衡，从而导致后代行为改变。父亲的VPA暴露下调了后代大脑中乙酰化组蛋白H3的水平，即使VPA暴露增加了雄性睾丸中乙酰化组蛋白H3的水平。总的来说，这些发现表明，父系VPA暴露可能通过种系表观基因组的变化而干扰后代大脑中组蛋白的乙酰化平衡，从而导致后代行为改变。父亲的VPA暴露下调了后代大脑中乙酰化组蛋白H3的水平，即使VPA暴露增加了雄性睾丸中乙酰化组蛋白H3的水平。总的来说，这些发现表明，父系VPA暴露可能通过种系表观基因组的变化而干扰后代大脑中组蛋白的乙酰化平衡，从而导致后代行为改变。