ABSTRACT Niemann-Pick type C disease (NP-C) is a fatal neurodegenerative disorder caused by a deficiency in the function of the NPC1 gene. Malfunction of this gene/protein leads to progressive accumulation of unesterified cholesterol and sphingolipids in many organs, including the brain. To date, drugs that target pivotal stages in the pathogenic cascade have been tested as monotherapies or in combination with a second agent, showing additive benefits. In this study, we have investigated the effects of combining centrally and systemically administered therapies in a mouse model of NP-C, i.e. overexpression of brain-specific vascular endothelial growth factor (VEGF) in combination with systemic administration of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (CD). We found that animals treated using a combination of VEGF and CD showed an improvement in pathophysiology compared to those treated with CD alone or brain VEGF overexpression alone, or non-treated NP-C mice. Combination therapy increased the time period over which NP-C mice maintained their body-weight and motor function, and decreased the abnormal accumulation of lipids. In addition, combination therapy delayed the onset of Purkinje cell loss and reduced neuroinflammation. Taken together, our results demonstrate that combination therapy using VEGF and CD is a promising therapeutic modality for treating NP-C, and suggest that it represents a potential strategy for the treatment of diseases that cause both visceral and brain pathologies.

中文翻译：

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血管内皮生长因子改善环糊精对尼曼-匹克C型小鼠的治疗效果

摘要 Niemann-Pick C 型疾病 (NP-C) 是一种致命的神经退行性疾病，由 NPC1 基因功能缺陷引起。这种基因/蛋白质的功能障碍会导致未酯化的胆固醇和鞘脂在包括大脑在内的许多器官中逐渐积累。迄今为止，针对致病级联关键阶段的药物已作为单一疗法或与第二种药物联合进行测试，显示出额外的好处。在这项研究中，我们研究了在 NP-C 小鼠模型中联合中枢和全身给药疗法的效果，即脑特异性血管内皮生长因子 (VEGF) 的过度表达与全身给药 2-羟丙基-β-环糊精（CD）。我们发现，与单独用 CD 或单独用脑 VEGF 过表达或未处理的 NP-C 小鼠治疗的动物相比，使用 VEGF 和 CD 的组合治疗的动物显示出病理生理学的改善。联合治疗增加了 NP-C 小鼠保持体重和运动功能的时间，并减少了脂质的异常积累。此外，联合治疗延迟了浦肯野细胞丢失的发生并减少了神经炎症。总之，我们的结果表明，使用 VEGF 和 CD 的联合疗法是治疗 NP-C 的一种有前途的治疗方式，并表明它代表了治疗导致内脏和脑部病变的疾病的潜在策略。联合治疗增加了 NP-C 小鼠保持体重和运动功能的时间，并减少了脂质的异常积累。此外，联合治疗延迟了浦肯野细胞丢失的发生并减少了神经炎症。总之，我们的结果表明，使用 VEGF 和 CD 的联合疗法是治疗 NP-C 的一种有前途的治疗方式，并表明它代表了治疗导致内脏和脑部病变的疾病的潜在策略。联合治疗增加了 NP-C 小鼠保持体重和运动功能的时间，并减少了脂质的异常积累。此外，联合治疗延迟了浦肯野细胞丢失的发生并减少了神经炎症。总之，我们的结果表明，使用 VEGF 和 CD 的联合疗法是治疗 NP-C 的一种有前途的治疗方式，并表明它代表了治疗导致内脏和脑部病变的疾病的潜在策略。