Alcohol abuse is a major cause of liver disease and mortality worldwide and is a significant public health issue. Patients with alcoholic liver disease (ALD) have severe hepatic lipid accumulation, inflammation, and fibrosis. Therapies for ALD are very limited and even abstinence from alcohol consumption does not necessarily protect patients from progression of the disease. We sought to evaluate the efficacy of a liver X receptor (LXR) inverse agonist, SR9238, in an animal model of ALD. SR9238 suppresses hepatic lipogenesis, a pathological hallmark of ALD, and we hypothesized that targeting suppression of hepatic metabolic pathways that are activated in ALD may be an effective treatment for the disease. A chronic ethanol diet with or without a final ethanol binge treatment was used to induce ALD in mice. Mice were administered the liver specific LXR inverse agonist SR9238 for 4 weeks after the mice had been maintained on the ethanol diet for 14 days. Mice developed all the hallmarks of advanced ALD demonstrating significant pathophysiology and hepatotoxicity. SR9238 significantly attenuated liver injury and hepatic steatosis and fibrosis was nearly eliminated in SR9238 treated mice. SR9238 treatment reversed the damage associated with chronic ethanol use returning the liver to near normal morphology. These results indicate that inhibiting LXR activity using the inverse agonist has a hepatoprotective effect in rodent models of ALD; thus, this pharmacological approach may be efficacious for treatment of ALD in humans.

中文翻译：

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LXR反向激动剂对酒精性肝病模型的肝毒性抑制作用。

酗酒是全球范围内肝脏疾病和死亡率的主要原因，也是一个重大的公共卫生问题。患有酒精性肝病（ALD）的患者有严重的肝脂质蓄积，炎症和纤维化。ALD疗法非常有限，甚至戒酒也不一定能使患者免于疾病发展。我们试图评估ALD动物模型中肝X受体（LXR）反向激动剂SR9238的功效。SR9238抑制肝脂肪生成，这是ALD的病理特征，我们假设靶向抑制ALD中激活的肝代谢途径可能是该疾病的有效治疗方法。进行或不进行最终乙醇暴饮暴食的慢性乙醇饮食可诱导小鼠ALD。在小鼠保持乙醇饮食14天后，给小鼠施用肝特异性LXR反向激动剂SR9238，持续4周。小鼠发展出高级ALD的所有标志，表明其明显的病理生理学和肝毒性。SR9238可显着减轻肝脏损伤，并且在SR9238处理的小鼠中几乎消除了肝脂肪变性和纤维化。SR9238治疗逆转了与长期使用乙醇有关的损害，使肝脏恢复了接近正常的形态。这些结果表明使用反向激动剂抑制LXR活性在ALD的啮齿动物模型中具有保肝作用。因此，这种药理学方法对于治疗人的ALD可能是有效的。小鼠发展出高级ALD的所有标志，表明其明显的病理生理学和肝毒性。SR9238可显着减轻肝脏损伤，并且在SR9238处理的小鼠中几乎消除了肝脂肪变性和纤维化。SR9238疗法逆转了与长期使用乙醇有关的损害，使肝脏恢复到接近正常的形态。这些结果表明使用反向激动剂抑制LXR活性在ALD的啮齿动物模型中具有保肝作用。因此，这种药理学方法对于治疗人的ALD可能是有效的。小鼠发展出高级ALD的所有标志，表明其明显的病理生理学和肝毒性。SR9238可显着减轻肝脏损伤，并且在SR9238处理的小鼠中几乎消除了肝脂肪变性和纤维化。SR9238疗法逆转了与长期使用乙醇有关的损害，使肝脏恢复到接近正常的形态。这些结果表明使用反向激动剂抑制LXR活性在ALD的啮齿动物模型中具有保肝作用。因此，这种药理学方法对于治疗人的ALD可能是有效的。SR9238治疗逆转了与长期使用乙醇有关的损害，使肝脏恢复了接近正常的形态。这些结果表明使用反向激动剂抑制LXR活性在ALD的啮齿动物模型中具有保肝作用。因此，这种药理学方法对于治疗人的ALD可能是有效的。SR9238疗法逆转了与长期使用乙醇有关的损害，使肝脏恢复到接近正常的形态。这些结果表明使用反向激动剂抑制LXR活性在ALD的啮齿动物模型中具有保肝作用。因此，这种药理学方法对于治疗人的ALD可能是有效的。