Abstract When available, vaccines are an effective means of disease prevention. Unfortunately, efficacious vaccines have not yet been developed for several major infectious diseases, including HIV and malaria. Vaccine sieve analysis studies whether and how the efficacy of a vaccine varies with the genetics of the pathogen of interest, which can guide subsequent vaccine development and deployment. In sieve analyses, the effect of the vaccine on the cumulative incidence corresponding to each of several possible genotypes is often assessed within a competing risks framework. In the context of clinical trials, the estimators employed in these analyses generally do not account for covariates, even though the latter may be predictive of the study endpoint or censoring. Motivated by two recent preventive vaccine efficacy trials for HIV and malaria, we develop new methodology for vaccine sieve analysis. Our approach offers improved validity and efficiency relative to existing approaches by allowing covariate adjustment through ensemble machine learning. We derive results that indicate how to perform statistical inference using our estimators. Our analysis of the HIV and malaria trials shows markedly increased precision—up to doubled efficiency in both trials—under more plausible assumptions compared with standard methodology. Our findings provide greater evidence for vaccine sieve effects in both trials. Supplementary materials for this article, including a standardized description of the materials available for reproducing the work, are available as an online supplement.

中文翻译：

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使用机器学习估计和测试疫苗筛选效果

摘要 如果可用，疫苗是预防疾病的有效手段。不幸的是，尚未开发出针对几种主要传染病（包括 HIV 和疟疾）的有效疫苗。疫苗筛分分析研究疫苗的功效是否以及如何随目标病原体的遗传学变化，这可以指导后续的疫苗开发和部署。在筛选分析中，通常在竞争风险框架内评估疫苗对对应于几种可能基因型中每一种的累积发病率的影响。在临床试验的背景下，这些分析中使用的估计量通常不考虑协变量，即使后者可能预测研究终点或审查。受最近两项针对 HIV 和疟疾的预防性疫苗效力试验的启发，我们开发了疫苗筛分分析的新方法。通过允许通过集成机器学习进行协变量调整，我们的方法相对于现有方法提高了有效性和效率。我们得出的结果表明如何使用我们的估计器进行统计推断。我们对 HIV 和疟疾试验的分析表明，与标准方法相比，在更合理的假设下，精确度显着提高——这两项试验的效率都提高了一倍。我们的研究结果为两项试验中的疫苗筛分效应提供了更多证据。本文的补充材料，包括对可用于复制作品的材料的标准化描述，可作为在线补充材料获得。通过允许通过集成机器学习进行协变量调整，我们的方法相对于现有方法提高了有效性和效率。我们得出的结果表明如何使用我们的估计器进行统计推断。我们对 HIV 和疟疾试验的分析表明，与标准方法相比，在更合理的假设下，精确度显着提高——这两项试验的效率都提高了一倍。我们的研究结果为两项试验中的疫苗筛分效应提供了更多证据。本文的补充材料，包括对可用于复制作品的材料的标准化描述，可作为在线补充材料获得。通过允许通过集成机器学习进行协变量调整，我们的方法相对于现有方法提高了有效性和效率。我们得出的结果表明如何使用我们的估计器进行统计推断。我们对 HIV 和疟疾试验的分析表明，与标准方法相比，在更合理的假设下，精确度显着提高——这两项试验的效率都提高了一倍。我们的研究结果为两项试验中的疫苗筛分效应提供了更多证据。本文的补充材料，包括对可用于复制作品的材料的标准化描述，可作为在线补充材料获得。我们对 HIV 和疟疾试验的分析表明，与标准方法相比，在更合理的假设下，精确度显着提高——这两项试验的效率都提高了一倍。我们的研究结果为两项试验中的疫苗筛分效应提供了更多证据。本文的补充材料，包括对可用于复制作品的材料的标准化描述，可作为在线补充材料获得。我们对 HIV 和疟疾试验的分析表明，与标准方法相比，在更合理的假设下，精确度显着提高——这两项试验的效率都提高了一倍。我们的发现为两项试验中的疫苗筛分效应提供了更多证据。本文的补充材料，包括对可用于复制作品的材料的标准化描述，可作为在线补充材料获得。