BACKGROUND Early detection of increased aggressiveness of brain tumors is a major challenge in the field of neuro-oncology because of the inability of traditional imaging to uncover it. Isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant gliomas represent an ideal model system to study the molecular mechanisms associated with tumorigenicity because they appear indolent and non-glycolytic initially, but eventually a subset progresses toward secondary glioblastoma with a Warburg-like phenotype. The mechanisms and molecular features associated with this transformation are poorly understood. METHODS We employed model systems for IDH1 mutant (IDH1mut) gliomas with different growth and proliferation rates in vivo and in vitro. We described the metabolome, transcriptome, and epigenome of these models in order to understand the link between their metabolism and the tumor biology. To verify whether this metabolic reprogramming occurs in the clinic, we analyzed data from The Cancer Genome Atlas. RESULTS We reveal that the aggressive glioma models have lost DNA methylation in the promoters of glycolytic enzymes, especially lactate dehydrogenase A (LDHA), and have increased mRNA and metabolite levels compared with the indolent model. We find that the acquisition of the high glycolytic phenotype occurs at the glioma cytosine-phosphate-guanine island methylator phenotype (G-CIMP)-high molecular subtype in patients and is associated with the worst outcome. CONCLUSION We propose very early monitoring of lactate levels as a biomarker of metabolic reprogramming and tumor aggressiveness.

中文翻译：

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与侵略性相关的代谢重编程发生在IDH1mut低等级神经胶质瘤的G-CIMP-高分子亚型中。

背景技术由于传统成像无法发现脑肿瘤的侵袭性增加，因此早期发现是神经肿瘤学领域的主要挑战。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型神经胶质瘤是研究与致瘤性相关的分子机制的理想模型系统，因为它们最初表现出惰性且无糖酵解作用，但最终有一部分发展为继发于Warburg样表型的继发性胶质母细胞瘤。与这种转化有关的机制和分子特征了解甚少。方法我们采用模型系统对IDH1突变型（IDH1mut）胶质瘤进行体内和体外不同生长和增殖。我们描述了代谢组，转录组，以及这些模型的表观基因组，以了解其代谢与肿瘤生物学之间的联系。为了验证这种代谢重编程是否在临床中发生，我们分析了The Cancer Genome Atlas的数​​据。结果我们发现，与惰性模型相比，侵袭性神经胶质瘤模型在糖酵解酶，尤其是乳酸脱氢酶A（LDHA）的启动子中丢失了DNA甲基化，并且mRNA和代谢产物水平增加。我们发现高糖酵解表型的获取发生在神经胶质瘤胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤岛甲基化者表型（G-CIMP）-患者的高分子亚型，并与最差的结果相关。结论我们建议非常早期地监测乳酸水平作为代谢重编程和肿瘤侵袭性的生物标志。为了验证这种代谢重编程是否在临床中发生，我们分析了The Cancer Genome Atlas的数​​据。结果我们发现，与惰性模型相比，侵袭性神经胶质瘤模型在糖酵解酶，尤其是乳酸脱氢酶A（LDHA）的启动子中丢失了DNA甲基化，并且mRNA和代谢产物水平增加。我们发现高糖酵解表型的获取发生在神经胶质瘤胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤岛甲基化者表型（G-CIMP）-患者的高分子亚型，并与最差的结果相关。结论我们建议非常早期地监测乳酸水平作为代谢重编程和肿瘤侵袭性的生物标志。为了验证这种代谢重编程是否在临床中发生，我们分析了The Cancer Genome Atlas的数​​据。结果我们发现，与惰性模型相比，侵袭性神经胶质瘤模型在糖酵解酶，尤其是乳酸脱氢酶A（LDHA）的启动子中丢失了DNA甲基化，并且mRNA和代谢产物水平增加。我们发现高糖酵解表型的获取发生在神经胶质瘤胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤岛甲基化者表型（G-CIMP）-患者的高分子亚型，并与最差的结果相关。结论我们建议非常早期地监测乳酸水平作为代谢重编程和肿瘤侵袭性的生物标志。结果我们发现，与惰性模型相比，侵袭性神经胶质瘤模型在糖酵解酶，尤其是乳酸脱氢酶A（LDHA）的启动子中丢失了DNA甲基化，并且mRNA和代谢产物水平增加。我们发现高糖酵解表型的获取发生在神经胶质瘤胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤岛甲基化者表型（G-CIMP）-患者的高分子亚型，并与最差的结果相关。结论我们建议非常早期地监测乳酸水平作为代谢重编程和肿瘤侵袭性的生物标志。结果我们发现，与惰性模型相比，侵袭性神经胶质瘤模型在糖酵解酶，尤其是乳酸脱氢酶A（LDHA）的启动子中丢失了DNA甲基化，并且mRNA和代谢产物水平增加。我们发现高糖酵解表型的获取发生在神经胶质瘤胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤岛甲基化者表型（G-CIMP）-患者的高分子亚型，并与最差的结果相关。结论我们建议非常早期地监测乳酸水平作为代谢重编程和肿瘤侵袭性的生物标志。我们发现高糖酵解表型的获取发生在神经胶质瘤胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤岛甲基化者表型（G-CIMP）-患者的高分子亚型，并与最差的结果相关。结论我们建议非常早期地监测乳酸水平作为代谢重编程和肿瘤侵袭性的生物标志。我们发现高糖酵解表型的获取发生在神经胶质瘤胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤岛甲基化者表型（G-CIMP）-患者的高分子亚型，并与最差的结果相关。结论我们建议非常早期地监测乳酸水平作为代谢重编程和肿瘤侵袭性的生物标志。