Recurrence and metastasis are the major causes of mortality in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). It is suggested that cancer stem cells (CSCs) play pivotal roles in recurrence and metastasis. Thus, a greater understanding of the mechanisms of CSC regulation may provide opportunities to develop novel therapies for improving survival by controlling recurrence or metastasis. Here, we report that overexpression of the gene encoding the catalytic subunit of PI3K (PIK3CA), the most frequently amplified oncogene in HNSCC, promotes epithelial-to-mesenchymal transition and enriches the CSC population. However, PIK3CA is not required to maintain these traits and inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling pathway paradoxically promotes CSC population. Molecular analysis revealed that overexpression of PIK3CA activates multiple receptor tyrosine kinases (RTKs), in which ephrin receptors (Ephs), tropomyosin receptor kinases (TRK) and mast/stem cell growth factor receptor (c-Kit) contribute to maintain CSC population. Accordingly, simultaneous inhibition of these RTKs using a multi-kinase inhibitor ponatinib has a superior effect at eliminating the CSC population and reduces metastasis of PIK3CA-overexpressing HNSCC cells. Our result suggests that co-targeting of Ephs, TRKs and the c-Kit pathway may be effective at eliminating the PI3K-independent CSC population, thereby providing potential targets for future development of a novel anti-CSC therapeutic approach for HNSCC patients, particularly for patients with PIK3CA amplification.

中文翻译：

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PIK3CA在头颈部鳞状细胞癌的癌干细胞富集和维持中的不同作用。

复发和转移是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）死亡的主要原因。提示癌症干细胞（CSC）在复发和转移中起关键作用。因此，对CSC调节机制的更深入的了解可能会为开发新的疗法提供机会，以通过控制复发或转移来提高生存率。在这里，我们报告说，编码PI3K催化亚基（PIK3CA）的基因的过度表达是HNSCC中最频繁扩增的癌基因，可促进上皮向间充质转化并丰富CSC群体。但是，不需要PIK3CA来保持这些特性，并且抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号通路的反常地促进了CSC群体。分子分析表明，PIK3CA的过度表达会激活多种受体酪氨酸激酶（RTK），其中ephrin受体（Ephs），原肌球蛋白受体激酶（TRK）和肥大/干细胞生长因子受体（c-Kit）有助于维持CSC种群。因此，使用多激酶抑制剂ponatinib同时抑制这些RTK具有消除CSC群体的优异效果，并减少了过表达PIK3CA的HNSCC细胞的转移。我们的结果表明，Ephs，TRK和c-Kit通路的共同靶向可能有效消除独立于PI3K的CSC群体，从而为HNSCC患者特别是针对HNSCC患者的新型抗CSC治疗方法的未来开发提供了潜在的靶标。 PIK3CA扩增的患者。其中，ephrin受体（Ephs），原肌球蛋白受体激酶（TRK）和肥大/干细胞生长因子受体（c-Kit）有助于维持CSC种群。因此，使用多激酶抑制剂ponatinib同时抑制这些RTK具有消除CSC群体的优异效果，并减少了过表达PIK3CA的HNSCC细胞的转移。我们的结果表明，Ephs，TRK和c-Kit通路的共同靶向可能有效消除独立于PI3K的CSC群体，从而为HNSCC患者特别是针对HNSCC患者的新型抗CSC治疗方法的未来开发提供了潜在的靶标。 PIK3CA扩增的患者。其中，ephrin受体（Ephs），原肌球蛋白受体激酶（TRK）和肥大/干细胞生长因子受体（c-Kit）有助于维持CSC种群。因此，使用多激酶抑制剂ponatinib同时抑制这些RTK具有消除CSC群体的优异效果，并减少了过表达PIK3CA的HNSCC细胞的转移。我们的结果表明，Ephs，TRK和c-Kit通路的共同靶向可能有效消除独立于PI3K的CSC群体，从而为HNSCC患者特别是针对HNSCC患者的新型抗CSC治疗方法的未来开发提供了潜在的靶标。 PIK3CA扩增的患者。使用多激酶抑制剂ponatinib同时抑制这些RTK具有消除CSC群体的优异效果，并减少了PIK3CA过表达的HNSCC细胞的转移。我们的结果表明，Ephs，TRK和c-Kit通路的共同靶向可能有效消除独立于PI3K的CSC群体，从而为HNSCC患者特别是针对HNSCC患者的新型抗CSC治疗方法的未来开发提供了潜在的靶标。 PIK3CA扩增的患者。使用多激酶抑制剂ponatinib同时抑制这些RTK具有消除CSC群体和减少PIK3CA过表达HNSCC细胞转移的优异作用。我们的结果表明，Ephs，TRK和c-Kit通路的共同靶向可能有效消除独立于PI3K的CSC群体，从而为HNSCC患者特别是针对HNSCC患者的新型抗CSC治疗方法的未来开发提供了潜在的靶标。 PIK3CA扩增的患者。