Efavirenz (EFV) and rifampicin (RMP) are widely prescribed in Africa for treatment of HIV/AIDS and tuberculosis epidemics. Exposure to medicines can alter drug metabolism, for example, through changes in expression of microRNAs. We report, in this study, novel observations on the ways in which EFV and RMP change microRNA expression signatures in vitro in HepaRG cells. Additionally, we discuss the clinical implications of changes in expression of drug-metabolizing enzyme genes, such as CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1, CYP2B6, and NR1I3. Differentiated HepaRG cells were treated with EFV (6.4 μM) or RMP (24.4 μM) for 24 h. Treatment of HepaRG cells with EFV resulted in a significant increase in messenger RNA (mRNA) expression for CYP3A4 (12.51-fold, p = 0.002), CYP3A5 (2.10-fold, p = 0.019), and UGT1A1 (2.52-fold, p = 0.005), whereas NR1I3 expression decreased (0.41-fold, p = 0.02). On the other hand, treatment of HepaRG cells with RMP resulted in a significant increase in mRNA expression for CYP2B6 (6.68-fold, p = 0.007) and CYP3A4 (111.96-fold, p = 0.001), whereas NR1I3 expression decreased (0.46-fold, p = 0.033). These data point to several important clinical implications through changes in drug/drug interaction risks and achieving optimal therapeutics. All in all, this study shows that differential expression of microRNAs after treatment with EFV and RMP adds another layer of complexity that should be incorporated in pharmacogenomic algorithms to render drug response more predictable.

中文翻译：

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MicroRNA介导依夫韦仑和利福平的体外药物代谢和靶基因表达变化：临床意义。

在非洲广泛使用依非韦伦（EFV）和利福平（RMP）治疗艾滋病毒/艾滋病和结核病。接触药物可以改变药物的代谢，例如通过改变microRNA的表达。在这项研究中，我们报道了关于EFV和RMP改变HepaRG细胞体外microRNA表达特征的新颖观察。此外，我们讨论了药物代谢酶基因（例如CYP3A4，CYP3A5，UGT1A1，CYP2B6和NR1I3）表达变化的临床意义。分化的HepaRG细胞用EFV（6.4μM）或RMP（24.4μM）处理24小时。用EFV处理HepaRG细胞导致CYP3A4（12.51倍，p = 0.002），CYP3A5（2.10倍，p = 0.019）和UGT1A1（2.52倍，p = 0.005），而NR1I3表达下降（0.41倍，p = 0.02）。另一方面，用RMP处理HepaRG细胞导致CYP2B6（6.68倍，p = 0.007）和CYP3A4（111.96倍，p = 0.001）的mRNA表达显着增加，而NR1I3表达则下降（0.46倍） ，p ＝ 0.033）。这些数据通过改变药物/药物相互作用的风险并实现最佳治疗方法，指出了一些重要的临床意义。总而言之，这项研究表明，用EFV和RMP处理后的microRNA差异表达增加了另一层复杂性，应将其纳入药物基因组算法中，以使药物反应更可预测。96倍，p = 0.001），而NR1I3表达下降（0.46倍，p = 0.033）。这些数据通过改变药物/药物相互作用的风险并实现最佳治疗方法，指出了一些重要的临床意义。总而言之，这项研究表明，用EFV和RMP处理后的microRNA差异表达增加了另一层复杂性，应将其纳入药物基因组算法中，以使药物反应更可预测。96倍，p = 0.001），而NR1I3表达下降（0.46倍，p = 0.033）。这些数据通过改变药物/药物相互作用的风险并实现最佳治疗方法，指出了一些重要的临床意义。总而言之，这项研究表明，用EFV和RMP处理后的microRNA差异表达增加了另一层复杂性，应将其纳入药物基因组算法中，以使药物反应更可预测。