Thrombospondin-2 (TSP2) is a potent inhibitor of angiogenesis whose expression is dynamically regulated following injury. In the present study, it is shown that HIF-1α represses TSP2 transcription. Specifically, in vitro studies demonstrate that the prolyl hydroxylase inhibitor DMOG or hypoxia decrease TSP2 expression in fibroblasts. This effect is shown to be via a transcriptional mechanism as hypoxia does not alter TSP2 mRNA stability and this effect requires the TSP2 promoter. In addition, the documented repressive effect of nitric oxide (NO) on TSP2 is shown to be non-canonical and involves stabilization of hypoxia inducible factor-1a (HIF-1α). The regulation of TSP2 by hypoxia is supported by the in vivo observation that TSP2 has spatiotemporal expression distinct from regions of hypoxia in gastrocnemius muscle following murine hindlimb ischemia (HLI). A role for TSP2 regulation by HIF-1α is supported by the dysregulation of TSP2 expression in SM22α-cre HIF-1α KO mice following HLI. Indeed, there is a reduction in blood flow recovery in the SM22a-cre HIF-1α KO mice compared to littermate controls following HLI surgery, associated with impaired recovery and increased TSP2 levels. Moreover, SM22α-cre HIF-1α KO smooth muscle cells mice have increased TSP2 mRNA levels that persist in hypoxia. These findings identify a novel, ischemia-induced pro-angiogenic mechanism involving the transcriptional repression of TSP2 by HIF-1α.

中文翻译：

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HIF-1α抑制血管生成抑制剂血小板反应蛋白2的表达。

血小板反应蛋白2（TSP2）是有效的血管生成抑制剂，其表达在受伤后得到动态调节。在本研究中，表明HIF-1α抑制TSP2转录。具体而言，体外研究表明脯氨酰羟化酶抑制剂DMOG或缺氧会降低成纤维细胞中TSP2的表达。由于缺氧不会改变TSP2 mRNA的稳定性，因此表明该作用是通过转录机制实现的，并且该作用需要TSP2启动子。此外，已证明一氧化氮（NO）对TSP2的抑制作用是非经典的，涉及稳定缺氧诱导因子1a（HIF-1α）。体内观察表明，TSP2具有时空表达，不同于鼠后肢缺血（HLI）后腓肠肌缺氧区域，这种表达支持了缺氧对TSP2的调节。HLI后，SM22α-creHIF-1αKO小鼠中TSP2表达的失调支持了HIF-1α调控TSP2的作用。实际上，与HLI手术后的同窝仔对照相比，SM22a-creHIF-1αKO小鼠的血流恢复降低，这与恢复受损和TSP2水平升高有关。此外，SM22α-creHIF-1αKO平滑肌细胞小鼠的TSP2 mRNA水平升高，并持续缺氧。这些发现确定了一种新的，缺血诱导的促血管生成机制，该机制涉及HIF-1α对TSP2的转录抑制。HLI后，SM22α-creHIF-1αKO小鼠中TSP2表达的失调支持了HIF-1α调控TSP2的作用。实际上，与HLI手术后的同窝仔对照相比，SM22a-creHIF-1αKO小鼠的血流恢复降低，这与恢复受损和TSP2水平升高有关。此外，SM22α-creHIF-1αKO平滑肌细胞小鼠的TSP2 mRNA水平升高，并持续缺氧。这些发现确定了一种新的，缺血诱导的促血管生成机制，该机制涉及HIF-1α对TSP2的转录抑制。HLI后，SM22α-creHIF-1αKO小鼠中TSP2表达的失调支持了HIF-1α调控TSP2的作用。实际上，与HLI手术后的同窝仔对照相比，SM22a-creHIF-1αKO小鼠的血流恢复降低，这与恢复受损和TSP2水平升高有关。此外，SM22α-creHIF-1αKO平滑肌细胞小鼠的TSP2 mRNA水平升高，并持续缺氧。这些发现确定了一种新的，缺血诱导的促血管生成机制，该机制涉及HIF-1α对TSP2的转录抑制。此外，SM22α-creHIF-1αKO平滑肌细胞小鼠的TSP2 mRNA水平升高，并持续缺氧。这些发现确定了一种新的，缺血诱导的促血管生成机制，该机制涉及HIF-1α对TSP2的转录抑制。此外，SM22α-creHIF-1αKO平滑肌细胞小鼠的TSP2 mRNA水平升高，并持续缺氧。这些发现确定了一种新的，缺血诱导的促血管生成机制，该机制涉及HIF-1α对TSP2的转录抑制。