Hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) is a key regulator of oxygen homeostasis, and its target genes mediate adaptive, protective, and pathological processes. The role of HIF1α in neuronal survival is controversial and the brain maturation stage is important in determining its function in brain ischemia or hypoxia-ischemia (HI). In this study, we used neuron-specific HIF1α knockout mice at postnatal day 9 (P9), and immature cortical neurons (days 7-8 in vitro) treated with the HIF1α inhibitor 2-methoxyestradiol (2ME2) or stabilizer dimethyloxalylglycine (DMOG), to examine the function of neuronal HIF1α in neonatal HI in vivo (Vannucci model) and in vitro (oxygen glucose deprivation, OGD). Inhibition of HIF1α with 2ME2 in primary neurons or deletion of neuronal HIF1α in P9 mice increased both necrotic and apoptotic cell death following HI, as evaluated by the protein levels of 145/150-kDa and 120-kDa spectrin breakdown products 24 h after HI. DMOG attenuated neuronal death right after OGD. Acute pharmacological manipulation of HIF1α synchronously regulated the expression of its targets, vascular endothelial growth factor (VEGF) and erythropoietin (Epo), in the same manner. The in vivo findings agree with our previous data using the same HIF1α-deficient mice at an earlier age. This study confirms the role of neuronal HIF1α signaling in the endogenous protective responses following HI in the developing brain.

中文翻译：

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新生儿脑缺氧缺血后内源性保护反应中的 HIF1α 信号传导。


缺氧诱导因子 1α (HIF1α) 是氧稳态的关键调节因子，其靶基因介导适应性、保护性和病理过程。 HIF1α 在神经元存活中的作用存在争议，而大脑成熟阶段对于确定其在脑缺血或缺氧缺血 (HI) 中的功能很重要。在这项研究中，我们使用了出生后第 9 天 (P9) 的神经元特异性 HIF1α 敲除小鼠，以及用 HIF1α 抑制剂 2-甲氧基雌二醇 (2ME2) 或稳定剂二甲基乙二酰甘氨酸 (DMOG) 处理的未成熟皮质神经元（体外第 7-8 天），检测神经元 HIF1α 在新生儿 HI 体内（Vannucci 模型）和体外（氧糖剥夺，OGD）中的功能。通过 HI 后 24 小时 145/150-kDa 和 120-kDa 血影蛋白分解产物的蛋白质水平进行评估，用 2ME2 抑制原代神经元中的 HIF1α 或删除 P9 小鼠中的神经元 HIF1α 会增加 HI 后坏死和凋亡的细胞死亡。 DMOG 在 OGD 后立即减轻了神经元死亡。 HIF1α 的急性药理学操作以相同的方式同步调节其靶标血管内皮生长因子 (VEGF) 和促红细胞生成素 (Epo) 的表达。体内研究结果与我们之前使用相同的 HIF1α 缺陷小鼠在较早年龄得到的数据一致。这项研究证实了神经元 HIF1α 信号在大脑发育中 HI 后内源性保护反应中的作用。