Ciliopathies are a clinically and genetically heterogeneous group of disorders often exhibiting phenotypic overlap and caused by abnormalities in the structure or function of cellular cilia. As such, a precise molecular diagnosis is important for guiding clinical management and genetic counseling. In the present study, two Pakistani families comprising individuals with overlapping clinical features suggestive of a ciliopathy syndrome, including intellectual disability, obesity, congenital retinal dystrophy, and hypogonadism (in males), were investigated clinically and genetically. Whole‐exome sequencing identified the likely causes of disease as a novel homozygous frameshift mutation (NM_152384.2: c.196delA; p.(Arg66Glufs*12); family 1) in BBS5, and a nonsense mutation (NM_019892.5:c.1879C>T; p.Gln627*; family 2) in INPP5E, previously reported in an extended Pakistani family with MORM syndrome. Our findings expand the molecular spectrum associated with BBS5 mutations in Pakistan and provide further supportive evidence that the INPP5E mutation is a common cause of ciliopathy in Northern Pakistan, likely representing a regional founder mutation. This study also highlights the value of genomic studies in Pakistan for families affected by rare heterogeneous developmental disorders and where clinical phenotyping may be limited by geographical and financial constraints. The identification of the spectrum and frequency of disease‐causing variants within this setting enables the development of population‐specific genetic testing strategies targeting variants common to the local population and improving health care outcomes.

中文翻译：

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BBS5 和 INPP5E 突变与巴基斯坦家庭纤毛病相关

纤毛病是一组临床和遗传异质性疾病，通常表现出表型重叠并由细胞纤毛的结构或功能异常引起。因此，精确的分子诊断对于指导临床管理和遗传咨询很重要。在本研究中，两个巴基斯坦家庭包括具有重叠临床特征的个体，这些个体具有提示纤毛病综合征的重叠临床特征，包括智力残疾、肥胖、先天性视网膜营养不良和性腺机能减退（男性），在临床和遗传上进行了调查。全外显子组测序将疾病的可能原因确定为 BBS5 中的新型纯合移码突变（NM_152384.2：c.196delA；p.（Arg66Glufs*12）；家族 1）和无义突变（NM_019892.5：c。 1879C>T；p.Gln627*；INPP5E 中的家族 2)，之前在一个患有 MORM 综合征的巴基斯坦大家庭中报道过。我们的研究结果扩展了与巴基斯坦 BBS5 突变相关的分子谱，并提供了进一步的支持性证据，表明 INPP5E 突变是巴基斯坦北部纤毛病的常见原因，可能代表区域创始人突变。这项研究还强调了巴基斯坦基因组研究对受罕见异质发育障碍影响的家庭的价值，在这些家庭中，临床表型可能受到地理和经济限制。在这种情况下，确定致病变异的谱系和频率有助于制定针对当地人群常见变异的人群特异性基因检测策略，并改善医疗保健结果。我们的研究结果扩展了与巴基斯坦 BBS5 突变相关的分子谱，并提供了进一步的支持性证据，表明 INPP5E 突变是巴基斯坦北部纤毛病的常见原因，可能代表区域创始人突变。这项研究还强调了巴基斯坦基因组研究对受罕见异质发育障碍影响的家庭的价值，在这些家庭中，临床表型可能受到地理和经济限制。在这种情况下确定致病变异的谱和频率，可以开发针对当地人群常见变异的人群特异性基因检测策略，并改善医疗保健结果。我们的研究结果扩展了与巴基斯坦 BBS5 突变相关的分子谱，并提供了进一步的支持性证据，表明 INPP5E 突变是巴基斯坦北部纤毛病的常见原因，可能代表区域创始人突变。这项研究还强调了巴基斯坦基因组研究对受罕见异质发育障碍影响的家庭的价值，在这些家庭中，临床表型可能受到地理和经济限制。在这种情况下确定致病变异的谱和频率，可以开发针对当地人群常见变异的人群特异性基因检测策略，并改善医疗保健结果。