Pattern recognition receptors (PRRs) engage microbial components in the lung, although their role in providing primary host defense against respiratory virus infection is not fully understood. We have previously shown that Gram-positive Lactobacillus plantarum (Lp) administered to the respiratory tract promotes full and sustained protection in response to an otherwise lethal mouse pneumovirus (PVM) infection, a robust example of heterologous immunity. While Lp engages PRRs TLR2 and NOD2 in ex vivo signaling assays, we found that Lp-mediated protection was unimpaired in single gene-deleted TLR2(-/-) and NOD2(-/-) mice. Here we demonstrate substantial loss of Lp-mediated protection in a double gene-deleted NOD2(-/-)TLR2(-/-) strain. Furthermore, we demonstrate protection against PVM infection by administration of the bi-functional NOD2-TLR2 agonist, CL-429. The bi-functional NOD2-TLR2 ligand CL-429 not only suppresses virus-induced inflammation, it is significantly more effective at preventing lethal infection than equivalent amounts of mono-molecular TLR2 and NOD2 agonists. Interestingly, and in contrast to biochemical NOD2 and/or TLR2 agonists, Lp remained capable of eliciting primary proinflammatory responses from NOD2(-/-)TLR2(-/-) mice in vivo and from alveolar macrophages challenged ex vivo. Taken together, we conclude that coordinate engagement of NOD2 and TLR2 constitutes a key step in the genesis of Lp-mediated protection from a lethal respiratory virus infection, and represents a critical target for modulation of virus-induced inflammatory pathology.

中文翻译：

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通过模式识别受体NOD2和TLR2发出的信号有助于致命性肺炎病毒感染的免疫调节控制。

模式识别受体（PRR）参与了肺中的微生物成分，尽管它们在提供主要宿主防御呼吸道病毒感染的作用方面尚未完全了解。先前我们已经表明，对呼吸道施用的革兰氏阳性植物乳杆菌（Lp）可以促进对其他致命的小鼠肺炎病毒（PVM）感染（异源免疫的一个强有力的例子）的反应的全面和持续的保护。虽然Lp在离体信号测定中参与PRRs TLR2和NOD2，但我们发现Lp介导的保护在单个基因缺失的TLR2（-/-）和NOD2（-/-）小鼠中未受损。在这里，我们证明了在双基因缺失的NOD2（-/-）TLR2（-/-）菌株中Lp介导的保护作用的实质损失。此外，我们通过施用双功能NOD2-TLR2激动剂证明了对PVM感染的保护，CL-429。双功能NOD2-TLR2配体CL-429不仅抑制病毒诱导的炎症，而且在预防致死感染方面比等量的单分子TLR2和NOD2激动剂更为有效。有趣的是，与生化NOD2和/或TLR2激动剂相反，Lp仍然能够从体内NOD2（-/-）TLR2（-/-）小鼠和离体挑战的肺泡巨噬细胞引发主要的促炎反应。两者合计，我们得出结论，NOD2和TLR2的协调参与构成了Lp介导的保护免受致命的呼吸道病毒感染的关键步骤，并且代表了病毒诱导的炎症病理调节的关键目标。与等量的单分子TLR2和NOD2激动剂相比，它在预防致命性感染方面更为有效。有趣的是，与生化NOD2和/或TLR2激动剂相反，Lp仍然能够从体内NOD2（-/-）TLR2（-/-）小鼠和离体挑战的肺泡巨噬细胞引发主要的促炎反应。两者合计，我们得出结论，NOD2和TLR2的协调参与构成了Lp介导的保护作用，以抵抗致命的呼吸道病毒感染，是关键的一步，并且代表了病毒诱导的炎症病理调节的关键目标。与等量的单分子TLR2和NOD2激动剂相比，它在预防致命性感染方面更为有效。有趣的是，与生化NOD2和/或TLR2激动剂相反，Lp仍然能够从体内NOD2（-/-）TLR2（-/-）小鼠和离体挑战的肺泡巨噬细胞引发主要的促炎反应。两者合计，我们得出结论，NOD2和TLR2的协调参与构成了Lp介导的保护作用，以抵抗致命的呼吸道病毒感染，是关键的一步，并且代表了病毒诱导的炎症病理调节的关键目标。Lp仍然能够从体内NOD2（-/-）TLR2（-/-）小鼠和离体激发的肺泡巨噬细胞引发初级促炎反应。两者合计，我们得出结论，NOD2和TLR2的协调参与构成了Lp介导的保护作用，以抵抗致命的呼吸道病毒感染，是关键的一步，并且代表了病毒诱导的炎症病理调节的关键目标。Lp仍然能够从体内NOD2（-/-）TLR2（-/-）小鼠和离体激发的肺泡巨噬细胞引发初级促炎反应。两者合计，我们得出结论，NOD2和TLR2的协调参与构成了Lp介导的保护作用，以抵抗致命的呼吸道病毒感染，是关键的一步，并且代表了病毒诱导的炎症病理调节的关键目标。