BACKGROUND Due to wide intra- and inter-individual pharmacokinetic variability and narrow therapeutic index of sirolimus, the therapeutic drug monitoring (TDM) of sirolimus with detailed biochemical and clinical monitoring is necessary for dose individualization in kidney transplant patients. The purpose of the study was to explore and identify factors that contribute to pharmacokinetic variability by developing and validating a population model using routine TDM data and routinely monitored biochemical and clinical parameters. METHODS The data obtained by routine monitoring of 38 patients over a period of one year from the sirolimus treatment initiation, were collected from patients' records. Population analysis was performed using the software NONMEM®. The validity of the model was tested by the internal and external validation techniques. RESULTS The pharmacokinetic variability was partially explained with patient's age and liver function. CL/F was found to decrease with age. According to the developed model, sirolimus CL/F decreases by, in average, 37% in patients with aspartate aminotransferase (AST) greater than 37 IU/L. The internal and external validation confirmed the satisfactory prediction of the developed model. CONCLUSIONS The population modeling of routinely monitored data allowed quantification of the age and liver function influence on sirolimus CL/F. According to the final model, patients with compromised liver function expressed via AST values require careful monitoring and dosing adjustments. Proven good predictive performance makes this model a useful tool in everyday clinical practice. UVOD Terapijski monitoring sirolimusa, uz intenzivno praćenje biohemijskih i kliničkih parametara, neophodni su kako bi se doza leka mogla individualno prilagoditi svakom pacijentu sa transplantiranim bubregom. Individualizacija režima doziranja sirolimusa neophodna je zbog velike intrai inter-individualne farmakokinetičke varijabilnosti i malog terapijskog indeksa leka. Cilj ovog istraživanja bilo je proučavanje i identifikacija faktora koji mogu objasniti varijabilnost u farmakokinetici, kao i da se, na osnovu rutinski praćenih biohemijskih i kliničkih parametara i koncentracija sirolimusa, razvije i validira populacioni farmakokinetički model. METODE Podaci dobijeni rutinskim praćenjem 38 pacijenata u periodu od godinu dana nakon otpočinjanja primene sirolimusa sakupljeni su iz medicinskih kartona. Populaciona analiza je urađena primenom kompjuterskog programa NONMEM®. Razvijeni model je validiran primenom internih i eksternih tehnika validacije. REZULTATI Varijabilnost u farmakokinetici je delimično objašnjena uticajem godina i funkcije jetre. Pokazano je da se CL/F sirolimusa smanjuje sa starošću. Prema razvijenom modelu, CL/F sirolimusa se smanjuje za, u proseku, 37% kod pacijenata kod kojih je aspartat aminotransferaza (AST) povećana (granična vrednost 37 IU/L). Interna i eksterna validacija su potvrdile zadovoljavajuću prediktabilnost razvijenog modela. ZAKLJUČAK Zaključak: Populaciono modelovanje podataka dobijenih rutinskim praćenjem pacijenata omogućilo je kvantifikaciju uticaja godina i funkcije jetre pacijenata na CL/F sirolimusa. Prema razvijenom modelu, pacijenti sa kompromitovanom funkcijom jetre trebaju biti pažljivije praćeni uz odgovarajuće prilagođavanje doze sirolimusa. Dokazana dobra prediktabilnost ovog modela čini ga korisnim u individualizaciji doze sirolimusa u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

中文翻译：

---

使用从肾移植患者常规临床护理中获得的数据探索西罗莫司药代动力学变异性 - 群体药代动力学方法。

背景由于西罗莫司的个体内和个体间药代动力学变异性大，治疗指数窄，西罗莫司的治疗药物监测（TDM）以及详细的生化和临床监测对于肾移植患者的剂量个体化是必要的。该研究的目的是通过使用常规 TDM 数据和常规监测的生化和临床参数开发和验证群体模型来探索和确定导致药代动力学变异性的因素。方法 从患者病历中收集从西罗莫司治疗开始后一年内对 38 名患者进行常规监测获得的数据。使用软件 NONMEM® 进行种群分析。通过内部和外部验证技术测试了模型的有效性。结果 药代动力学变异性部分解释为患者的年龄和肝功能。发现 CL/F 随着年龄的增长而降低。根据开发的模型，在天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 大于 37 IU/L 的患者中，西罗莫司 CL/F 平均下降 37%。内部和外部验证证实了所开发模型的令人满意的预测。结论 常规监测数据的人口建模允许量化年龄和肝功能对西罗莫司 CL/F 的影响。根据最终模型，通过 AST 值表示的肝功能受损患者需要仔细监测和调整剂量。经过验证的良好预测性能使该模型成为日常临床实践中的有用工具。UVOD Terapijski 监测 sirolimusa，uz intenzivno praćenje biohemijskih i kliničkih parametara, neophodni su kako bi se doza leka mogla individualno prilagoditi svakom pacijentu saplantiranim bubregom。Individualizacija režima doziranja sirolimusa neophodna je zbog velike intrai inter-individualne farmakokinetičke varijabilnosti i malog terapijskog indeksa leka。Cilj ovog istraživanja bilo je proučavanje i identifikacija faktora koji mogu objasniti varijabilnost u farmakokinetici, kao i da se, na osnovu rutinski praćenih biohemijskih i kliničkih parametara i koncentracija sirolimusa, razvije i validira populacioni farmakokinetički 模型。METODE Podaci dobijeni rutinskim praćenjem 38 pacijenata u periodu od godinu dana nakon otpočinjanja primene sirolimusa sakupljeni su iz medicinskih kartona。Populaciona analiza je urađena primenom kompjuterskog programa NONMEM®。Razvijeni 模型 je validiran primenom internih i eksternih tehnika validacije。REZULTATI Varijabilnost u farmakokinetici je delimično objašnjena uticajem godina i funkcije jetre。Pokazano je da se CL/F sirolimusa smanjuje sa starošću。Prema razvijenom modelu, CL/F sirolimusa se smanjuje za, u proseku, 37% kod pacijenata kod je aspartat aminotransferaza (AST) povećana (granična vrednost 37 IU/L)。Interna i eksterna validacija su potvrdile zadovoljavajuću prediktabilnost razvijenog modela。ZAKLJUČAK Zaključak: Populaciono modelovanje podataka dobijenih rutinskim praćenjem pacijenata omogućilo je kvantifikaciju uticaja godina i funkcije jetre pacijenata na CL/F sirolimusa。Prema razvijenom modelu, pacijenti sa kompromitovanom funkcijom jetre trebaju biti pažljivije praćeni uz odgovarajuće prilagođavanje doze sirolimusa。