Heparan sulfates (HSs) exert critical regulatory actions on many proteins, including growth factors, and are essential for normal development. Variations in their specific sulfation patterns are known to regulate binding and signaling of fibroblast growth factors (FGFs) via tyrosine kinase receptors (FGFRs). We previously reported differences in sulfation patterns between HS species expressed by embryonic day 10 (E10) and E12 mouse neural precursor cells. We have examined the abilities of the different HS species to support signaling of the relevant FGF-FGFR combinations expressed early during brain development. For FGF8, which only functions early (E8-E11), E10 HS showed preferential activation. The most potent signaling for FGF8 was via FGFR3c, for which E10 HS was strongly active and E12 HS had no activity. For FGF2, which functions from E10 to E13, HS from both stages showed similar activity and were more potent at activating FGFR1c than the other receptors. Thus, we find a stage-specific correlation with activation. To explore the potential mechanisms for the generation of these stage-specific HS species, we investigated the expression of the HS sulfotransferase (HSST) isozymes responsible for creating diverse sulfation motifs in HS chains. We find that there are stage-specific combinations of HSST isozymes that could underlie the synthesis of different HS species at E10 and E12. Collectively, these data lead us to propose a model in which differential expression of HSSTs results in the synthesis of variant HS species that form functional signaling complexes with FGFs and FGFRs and orchestrate proliferation and differentiation in the developing brain.

中文翻译：

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在发育中的小鼠大脑中合成的硫酸乙酰肝素变异体差异调节FGF信号传导。

硫酸乙酰肝素（HSs）对许多蛋白质（包括生长因子）发挥关键的调节作用，对于正常发育至关重要。已知其特定硫酸盐模式的变化可通过酪氨酸激酶受体（FGFRs）调节成纤维细胞生长因子（FGFs）的结合和信号传导。我们先前报道了由胚胎第10天（E10）和E12小鼠神经前体细胞表达的HS物种之间的硫酸化模式差异。我们已经检查了不同HS物种支持在大脑发育早期表达的相关FGF-FGFR组合信号的能力。对于仅早期起作用的FGF8（E8-E11），E10 HS显示出优先激活。FGF8的最有效信号转导是通过FGFR3c，对此E10 HS具有很强的活性，而E12 HS没有活性。对于FGF2，从E10到E13的功能，两个阶段的HS均显示相似的活性，并且在激活FGFR1c方面比其他受体更有效。因此，我们发现了与激活有关的特定于阶段的相关性。为了探索产生这些阶段特异性HS物种的潜在机制，我们调查了HS磺基转移酶（HSST）同工酶的表达，该酶负责在HS链中创建各种硫酸化基序。我们发现，HSST同工酶存在特定阶段的组合，可以在E10和E12合成不同HS物种。总而言之，这些数据使我们提出了一个模型，其中HSSTs的差异表达导致合成了与HSs和FGFRs形成功能性信号复合物并协调发育中的大脑的增殖和分化的HS变种。这两个阶段的HS均显示出相似的活性，并且在激活FGFR1c方面比其他受体更有效。因此，我们发现了与激活有关的特定于阶段的相关性。为了探索产生这些阶段特异性HS物种的潜在机制，我们调查了HS磺基转移酶（HSST）同工酶的表达，该酶负责在HS链中创建各种硫酸化基序。我们发现，HSST同工酶存在特定阶段的组合，可以在E10和E12合成不同HS物种。总而言之，这些数据使我们提出了一个模型，其中HSSTs的差异表达导致合成了与HSs和FGFRs形成功能性信号复合物并协调发育中的大脑的增殖和分化的HS变种。这两个阶段的HS均显示出相似的活性，并且在激活FGFR1c方面比其他受体更有效。因此，我们发现了特定阶段与激活的相关性。为了探索产生这些阶段特异性HS物种的潜在机制，我们调查了HS磺基转移酶（HSST）同工酶的表达，该酶负责在HS链中创建各种硫酸化基序。我们发现，HSST同工酶存在特定阶段的组合，可以在E10和E12合成不同HS物种。总而言之，这些数据使我们提出了一个模型，其中HSSTs的差异表达导致合成了与HSs和FGFRs形成功能性信号复合物并协调发育中的大脑的增殖和分化的HS变种。