The secretory proprotein convertase (PC) family comprises nine members, as follows: PC1/3, PC2, furin, PC4, PC5/6, paired basic amino acid cleaving enzyme 4, PC7, subtilisin kexin isozyme 1/site 1 protease (SKI-1/S1P), and PC subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). The first seven PCs cleave their substrates at single/paired basic residues and exhibit specific and often essential functions during development and/or in adulthood. The essential SKI-1/S1P cleaves membrane-bound transcription factors at nonbasic residues. In contrast, PCSK9 cleaves itself once, and the secreted inactive protease drags the low-density lipoprotein receptors (LDLR) and very LDLR (VLDLR) to endosomal/lysosomal degradation. Inhibitory PCSK9 monoclonal antibodies are now prescribed to treat hypercholesterolemia. This review focuses on the implication of PCs in cardiovascular functions and diseases, with a major emphasis on PCSK9. We present a phylogeny of the PCs and the analysis of PCSK9 haplotypes in modern and archaic human species. The absence of PCSK9 in mice led to the discovery of a sex- and tissue-specific subcellular distribution of the LDLR and VLDLR. PCSK9 inhibition may have other applications because it reduces inflammation and sepsis in a LDLR-dependent manner. Our present understanding of the cellular mechanism(s) that enables PCSK9 to induce the degradation of receptors is reviewed, as well as the consequences of its key natural mutations. The PCSK9 ongoing clinical trials are reviewed. Finally, how the other PCs may impact cardiovascular disease and the metabolic syndrome, and become relevant targets, is discussed.

中文翻译：

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高胆固醇血症和心血管疾病中的原蛋白转化酶：强调原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ Kexin 9。

分泌型前蛋白转化酶（PC）家族包含9个成员，如下所示：PC1 / 3，PC2，弗林蛋白酶，PC4，PC5 / 6，成对的碱性氨基酸裂解酶4，PC7，枯草杆菌蛋白酶kexin同工酶1 /位点1蛋白酶（SKI- 1 / S1P）和PC枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型（PCSK9）。前七台PC在单一/成对的基本残基处裂解其底物，并在发育和/或成年期表现出特定且通常必不可少的功能。必需的SKI-1 / S1P在非碱性残基处裂解膜结合的转录因子。相比之下，PCSK9会自我切割一次，而分泌的无活性蛋白酶将低密度脂蛋白受体（LDLR）和非常LDLR（VLDLR）拖向内体/溶酶体降解。现在已开出抑制性PCSK9单克隆抗体来治疗高胆固醇血症。这篇综述着重于PCs在心血管功能和疾病中的意义，并着重于PCSK9。我们介绍了现代的和古老的人类物种的PC的系统发育和PCSK9单倍型的分析。小鼠中PCSK9的缺失导致发现了LDLR和VLDLR的性别和组织特异性亚细胞分布。PCSK9抑制可能还有其他用途，因为它以LDLR依赖性方式减少炎症和败血症。综述了我们目前对使PCSK9诱导受体降解的细胞机制的理解，以及其关键的自然突变的后果。审查PCSK9正在进行的临床试验。最后，讨论了其他PC如何影响心血管疾病和代谢综合征，并成为相关目标。主要强调PCSK9。我们介绍了现代的和古老的人类物种的PC的系统发育和PCSK9单倍型的分析。小鼠中PCSK9的缺失导致发现了LDLR和VLDLR的性别和组织特异性亚细胞分布。PCSK9抑制可能还有其他用途，因为它以LDLR依赖性方式减少炎症和败血症。综述了我们目前对使PCSK9诱导受体降解的细胞机制的理解，以及其关键的自然突变的后果。审查PCSK9正在进行的临床试验。最后，讨论了其他PC如何影响心血管疾病和代谢综合征，并成为相关目标。主要强调PCSK9。我们介绍了现代的和古老的人类物种的PC的系统发育和PCSK9单倍型的分析。小鼠中PCSK9的缺失导致发现了LDLR和VLDLR的性别和组织特异性亚细胞分布。PCSK9抑制可能还有其他用途，因为它以LDLR依赖性方式减少炎症和败血症。综述了我们目前对使PCSK9诱导受体降解的细胞机制的理解，以及其关键的自然突变的后果。审查PCSK9正在进行的临床试验。最后，讨论了其他PC如何影响心血管疾病和代谢综合征，并成为相关目标。我们介绍了现代的和古老的人类物种的PC的系统发育和PCSK9单倍型的分析。小鼠中PCSK9的缺失导致发现了LDLR和VLDLR的性别和组织特异性亚细胞分布。PCSK9抑制可能还有其他用途，因为它以LDLR依赖性方式减少炎症和败血症。综述了我们目前对使PCSK9诱导受体降解的细胞机制的理解，以及其关键的自然突变的后果。审查PCSK9正在进行的临床试验。最后，讨论了其他PC如何影响心血管疾病和代谢综合征，并成为相关目标。我们介绍了现代的和古老的人类物种的PC的系统发育和PCSK9单倍型的分析。小鼠中PCSK9的缺失导致发现了LDLR和VLDLR的性别和组织特异性亚细胞分布。PCSK9抑制可能还有其他用途，因为它以LDLR依赖性方式减少炎症和败血症。综述了我们目前对使PCSK9诱导受体降解的细胞机制的理解，以及其关键的自然突变的后果。审查PCSK9正在进行的临床试验。最后，讨论了其他PC如何影响心血管疾病和代谢综合征，并成为相关目标。小鼠中PCSK9的缺失导致发现了LDLR和VLDLR的性别和组织特异性亚细胞分布。PCSK9抑制可能还有其他用途，因为它以LDLR依赖性方式减少炎症和败血症。综述了我们目前对使PCSK9诱导受体降解的细胞机制的理解，以及其关键的自然突变的后果。审查PCSK9正在进行的临床试验。最后，讨论了其他PC如何影响心血管疾病和代谢综合征，并成为相关目标。小鼠中PCSK9的缺失导致发现了LDLR和VLDLR的性别和组织特异性亚细胞分布。PCSK9抑制可能还有其他用途，因为它以LDLR依赖性方式减少炎症和败血症。综述了我们目前对使PCSK9诱导受体降解的细胞机制的理解，以及其关键的自然突变的后果。审查PCSK9正在进行的临床试验。最后，讨论了其他PC如何影响心血管疾病和代谢综合征，并成为相关目标。以及其关键的自然突变的后果。审查PCSK9正在进行的临床试验。最后，讨论了其他PC如何影响心血管疾病和代谢综合征，并成为相关目标。以及其关键的自然突变的后果。审查PCSK9正在进行的临床试验。最后，讨论了其他PC如何影响心血管疾病和代谢综合征，并成为相关目标。