JACS：光氧化还原催化CO2对苯乙烯的β-氢羧化反应

以二氧化碳（CO₂）作为原料发生甲酰化/氧化可以直接制备羧酸，然而CO₂具有高动力学与热力学稳定性，反应需要使用亲核性较强的有机金属试剂以及在剧烈的反应条件下进行。近年来，也有文献报道过渡金属催化苯乙烯等不饱和碳氢化合物通过氢羧化反应得到羧酸，但是反应中通常需要使用强还原剂。而使用光氧化还原催化剂设计单电子转移反应有望成为温和高效的方法弥补以往工作中的不足。另一方面，过渡金属催化的反应通常形成较为稳定的η³苄基金属中间体，产物一般符合马氏加成规则，得到α-官能团化的羧酸，而得到反马氏加成产物的工作却十分有限。

近日，麻省理工学院的Timothy Jamison（点击查看介绍）课题组以CO₂为原料，以三级胺作为还原剂，通过光氧化还原催化剂参与的连续流动反应实现苯乙烯类化合物的选择性β-氢羧化，得到相应的反马氏加成产物。反应对一系列官能化的末端苯乙烯类、α位及β位取代的苯乙烯类化合物都具有很好的适用性。相关工作发表在JACS 上。

图1. CO₂对苯乙烯的直接氢羧化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者设计的连续流动反应装置如图2所示，苯乙烯底物、光氧化还原催化剂、还原剂与添加剂溶解在DMF（0.15 M）中，CO₂通过质量流量控制器（MFC）与上述体系混合，流动混合通道置于UV光反应器中。反应以对三联苯作为光氧化还原催化剂，光反应器配置500 W的Hg（Xe）灯。实验表明，这样的两相反应在连续流动反应装置中进行要比使用普通的搅拌装置效果更好。

图2. 连续流动反应的示意图。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先使用1当量的NEt₃作为还原剂，保留时间为5 min，在不使用其他添加剂时，可以12%的收率得到目标产物2a（Table 1, entry 1）。用三苯胺没有得到目标产物，还原剂换作1,2,2,6,6-五甲基哌啶（PMP）后，收率可以提高到31%，并伴随着29%过度羧化的产物（Table 1, entries 2-3）。接下来他们尝试加入不同的添加剂试图通过氢原子转移过程或自由基中间体还原后的质子化终止自由基反应，当加入过量的H₂O（>19 equiv）后，反应产率明显提升，选择性也得到大大提高（Table 1, entries 4-7）。他们还发现，正己烷作为DMF的混合溶剂可以避免反应中形成的沉淀堵塞反应装置，与此同时不会影响反应的产率和选择性。

图3. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了研究。芳香环进行给电子或电中性取代基修饰的苯乙烯底物参与反应，能以中等到良好的收率得到β-羧化的产物（2a-2i），含有游离羟基的底物（1h, 1j）不需要保护基修饰也能够顺利发生反应。缺电子取代基修饰的底物1j也能够以81%的收率得到目标产物，反应对杂环芳香烃同样适用（2k-2l）。

图4. 末端苯乙烯底物的普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该反应对于α-取代/β-取代的苯乙烯也具有良好的适用性。α-取代的底物都能以中等的收率得到单一构型的产物（5a-5e）。顺式与反式β-取代的苯乙烯也可以顺利地发生反应（5f-5k）；烯丙基醇和Boc保护的烯丙基胺参与反应都可以得到相应的产物（5g, 5h）；但位阻更大的β,β-二取代苯乙烯则无法发生反应。

图5. α-/β-取代苯乙烯底物的普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，他们对反应的机理进行了研究。控制实验发现，体系在不加入PMP时反应无法发生；不加入CO₂时，底物苯乙烯的转化率为88%，并可检测到乙苯产生。苯乙烯在DMF中的还原电位为E_1/2 = −2.58 V（vs SCE），对三联苯产生的自由基阴离子的还原电位是E⁰ = −2.63 V（vs SCE），因而苯乙烯可以被该自由基阴离子还原；CO₂的还原电位是E⁰ = −2.21 V（vs SCE），由此说明反应中可能产生了CO₂自由基阴离子。另外，作者通过同位素标记反应将水换作重水，基本得到氘代的产物[D]2a，反应可能经历了苄基自由基还原并质子化的过程。

在此基础上，他们提出如下反应机理：光激发对三联苯（6）得到激发单线态的6*，6*与PMP发生单电子转移（SET）得到具有强还原性的对三联苯自由基阴离子6^•−和PMP自由基阳离子（光氧化还原催化循环A）。6^•−可以将CO₂还原为CO₂自由基阴离子，该物种与苯乙烯反应得到稳定的苄基自由基中间体7，7通过光催化循环B还原得到苄基阴离子8，随后质子化得到目标产物2a。此外，阴离子8捕获CO₂可以得到双羧基化的副产物3a，PMP自由基通过二聚淬灭。

图6. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——小结——

Timothy Jamison教授使用PMP作为还原剂，对三联苯作为光氧化还原催化剂，实现了光诱导的CO₂对苯乙烯的选择性β-氢羧化反应，该反应对一系列苯乙烯类底物均具有良好的适用性。与以往报道的工作有所不同，该反应可以高选择性地得到烯烃反马氏加成产物，具有十分重要的应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Direct β-Selective Hydrocarboxylation of Styrenes with CO₂ Enabled by Continuous Flow Photoredox Catalysis

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13969, DOI: 10.1021/jacs.7b05942

导师介绍

Timothy Jamison

http://www.x-mol.com/university/faculty/636