副标题：有机卤化物直接钠化合成有机钠化合物的机械化学方法

有机合成化学领域的工作者，少有不喜欢有机金属试剂的。它们活性高、价格亲民、制备方法成熟，能够帮助化学家们高效地构建碳-碳键，合成出各种复杂分子。尤其是大名鼎鼎的有机锂试剂（如正丁基锂），无疑是过去一个世纪里有机化学领域最耀眼的明星。然而，随着全球对清洁能源和电动汽车的追求，锂离子电池的需求呈爆炸式增长，导致锂资源日趋紧张，价格不断攀升。化学家们不得不思考：有没有更物美价廉、更易得的替代品？钠——锂的同族“兄弟”，在地壳中的丰度是锂的约1200倍，是否有机会借机上位？事实上，有机钠化学的历史几乎和有机锂一样古老，早在19世纪50年代就有报道。但一个多世纪以来，有机钠试剂的应用却并没有出现类似有机锂的大发展，原因主要在于：（1）在常见有机溶剂中溶解度很差，几乎只溶于烷烃；（2）性质过于活泼，能与醚类甚至芳烃溶剂发生副反应；（3）传统的制备方法要么需要昂贵的预活化钠源，要么面临严重的Wurtz偶联副反应，且必须在严格的无水无氧条件下操作。

近年来，机械化学作为一种绿色合成技术正在兴起。它利用球磨、研磨等机械力来驱动化学反应，无需或仅需微量溶剂，操作简单，环境友好。更重要的是，剧烈的机械力能够活化金属表面，打破惰性氧化层，暴露出高活性的新鲜金属。日本北海道大学的Koji Kubota、Hajime Ito等研究者一直关注机械化学在有机合成中的应用，基于球磨法他们实现了芳基重氮盐的芳基化反应和硼基化反应（Science, 2019, 366, 1500, 点击阅读详细），在空气中合成了糊状格氏试剂（Nat. Commun., 2021, 12, 6691, 点击阅读详细），甚至用有机卤化物和未活化的金属锂（锂丝）和成了有机锂试剂（Nat. Synth., 2025, 4, 744, 点击阅读详细）。

在此前工作基础上，他们近日联合纽卡斯尔大学Roly J. Armstrong、伯明翰大学Erli Lu等研究者，从廉价、稳定的钠块和各种有机卤化物出发，在空气环境下通过近乎无需溶剂的球磨法直接、快速合成有机钠化合物。这种机械化学方法，完全摒弃了传统溶液法的复杂体系和苛刻条件，仅需将市售钠块、有机卤化物与少量正己烷（作为液态添加剂辅助研磨）共同球磨数分钟，即可原位生成高活性的有机钠物种。随后，无需分离纯化，可在同一反应罐中直接加入各类亲电试剂（如亚胺、醛、酮、酯、酰胺、二氧化碳等），进行“一锅两步”的亲核加成或偶联反应，高效构建多样化的C-C键。对于不稳定的烷基钠中间体，则可采用“一锅一步”的Barbier型反应策略，实现同步生成与捕获。该方法快速高效，条件温和，底物普适性广，甚至能挑战传统溶液条件下难以实现的惰性C-F键的钠化断裂，还成功实现了克级规模的合成。此外，研究团队还分离并解析了机械化学产生的有机钠化合物的单晶结构，为机械化学过程中Na-C键的形成提供了确凿的结构证据。相关论文发表于Nature Synthesis。

图1. 有机钠化合物的机械化学合成。图片来源：Nat. Synth.

作者首先以溴苯 (1a) 为模型底物进行条件优化。确立的最优条件为：在5 mL不锈钢球磨罐中，加入溴苯（2.0当量）、钠块（4.4当量）及作为研磨助剂的正己烷（4.4当量），以30 Hz频率球磨5分钟。随后，在空气中开罐，快速加入N-亚苄基苯胺 (2a, 1.0当量)，再次球磨5分钟，即可以87%的高收率得到目标胺3a。氯苯同样适用，收率达85%。这一“一锅两步”流程操作极为简便，全程无需惰性气体保护。基于此，作者广泛考察了底物范围（图2）。烷基取代的芳基卤化物 (1b-1f) 均能顺利反应，产率中等至优秀（50-91%）。联苯基溴化物 (1g、1h)、带有三甲基硅基、二甲氨基、甲氧基等官能团的芳基卤化物 (1i-1k) 也表现良好。值得注意的是，大位阻底物如 1l 和 1m 也能发生直接钠化，并分别以90%和45%的产率得到相应产物 (3l、3m)，展示了机械化学活化金属的强大能力。生成的有机钠化合物能与多种亲电试剂反应。除了亚胺，芳香醛和脂肪醛能顺利得到相应醇 (3o-3s)，与苯甲酸甲酯反应得到叔醇 3t，与芳基酮反应得到相应的醇类 (3u-3x)，与Weinreb酰胺反应可高效制备芳基酮 (3y-3aa)，与吗啉酰胺反应得到酮/醛 (3ab、3ac)，与二甲基苯基硅烷发生硅氢化反应，以高收率得到硅烷化产物 (3ad、3ae)，与干冰（CO₂）反应得到苯甲酸3af。此外，研究还初步探索了镍催化的交叉偶联反应，苯基钠与2-氯萘在NiCl₂(dppe)催化下，能以43%的收率得到偶联产物3ag。

图2. 有机钠的机械化学合成及其与各种亲电试剂的后续反应。图片来源：Nat. Synth.

研究发现，烷基卤化物在“一锅两步”策略中效果不佳，可能是由于生成的烷基钠中间体过于活泼、易于分解。为此，研究转向了Barbier型“一锅一步”策略，即在反应开始时就将亲电试剂与烷基卤化物、钠金属一同加入球磨，使生成的烷基钠中间体被即时捕获。该策略取得了显著成功（图3），例如，1-氯己烷、钠块与亚胺2a一锅反应，能以95%的高收率得到胺 3ah。更短或带支链的伯烷基氯化物也适用 (3ai、3aj)，产率达87-90%。仲烷基和叔烷基氯化物的反应性相对较低，但仍能得到产物 (3ak、3al, 63%和18%)。吗啉酰胺在此强还原条件下也兼容，能与正丁基钠发生亲核酰基取代，得到酮类产物 (3am-3ap, 42-66%)。与环丙基苯基酮的加成反应以70%收率得到醇 3aq。与醛反应得到仲醇 (3ar-3at, 55-60%)。此外，原位生成的伯烷基钠还能进行硼化反应，以良好收率得到硼酸酯 3au 和 3av（75%和62%）。值得一提的是，该“一锅一步”策略同样适用于芳基钠化合物。

图3. 机械化学Barbier型反应。图片来源：Nat. Synth.

为证明实用性，研究进行了克级规模放大实验（图4）。在12 mmol规模下，由对氯甲苯生成的对甲苯基钠与亚胺 2a 反应，以96%的收率得到1.582 g产物 3b，效率与小规模实验相当。同样，“一锅一步”法由1-氯丁烷与4-苯甲酰基吗啉反应也能以69%的收率克级制备酮 3am。

图4. 反应放大。图片来源：Nat. Synth.

为了进一步拓展有机钠化合物的合成范围，研究探索了利用机械化学生成的钠酰胺对杂芳环进行C-H键钠化。作者发现，可通过苯基钠与2,2,6,6-四甲基哌啶（TMPH）反应，原位生成强碱2,2,6,6-四甲基哌啶钠（NaTMP）（图5）。生成的NaTMP能高效地使苯并噻吩去质子化，生成的钠化物随后与亚胺 2a 反应，以97%的优异收率得到产物 3az。苯并呋喃和1-甲基吲哚同样适用，分别以67%的收率得到产物 3ba 和 3bb。生成的杂芳基钠还能与醛和Weinreb酰胺反应，分别以93%和85%的收率得到醇 3bc 和酮 3bd。这为合成结构多样的杂环化合物提供了一条便捷途径。

图5. NaTMP制备。图片来源：Nat. Synth.

为展示该方法在复杂分子合成中的实用价值，研究将其应用于抗胆碱能药物奥芬那君的合成路线的关键步骤（图6）。通过机械化学法生成的苯基钠，与2-甲基苯甲醛进行亲核加成，以86%的收率得到关键中间体醇 3q。该中间体经后续的烷基化和LiAlH₄还原两步反应，最终以85%的总收率（两步）高效地得到目标药物分子奥芬那君。这证明了该机械化学方法在活性药物成分（API）合成中的潜在应用前景。

图6. 奥芬那君制备。图片来源：Nat. Synth.

本研究的一个突出亮点是成功挑战了传统溶液法难以处理的惰性底物。首先是对难溶于烷烃的π共轭体系芳基卤化物的钠化（图7a）。例如，1-溴-3,5-二联苯 (1be) 在正己烷中溶解度极差。在溶液相（正己烷）中尝试钠化及后续与环丙基苯基酮的加成，反应几乎不发生（<5%）。然而，采用机械化学法，相同转化能以89%的高收率顺利实现，得到醇 3be。更具挑战性的是惰性C-F键的直接钠化断裂（图7b, 7c）。氟苯在正己烷溶液相中与钠反应，再加入亚胺 2a，未检测到产物。相反，在机械化学条件下，氟苯与钠仅球磨5分钟，随后与 2a 反应，能以96%的惊人收率得到产物 3a。作者进一步拓展了氟代芳烃的转化范围（图7c）。4-氟联苯钠化产物与苯乙酮的加成得到醇 3u（59%）。带有三甲基硅基和甲基的氟代芳烃也能顺利钠化，并与Weinreb酰胺反应得到相应酮 3bf 和 3bg（76%和53%）。

图7. 难溶卤化物及有机氟化物的直接钠化。图片来源：Nat. Synth.

为了确证机械化学过程中确实生成了Na-C键，并为整个方法学提供坚实的机理支撑，作者成功分离并表征了一个机械化学生成的有机钠配合物，如图8所示。

图8. 有机钠复合物分离及SCXRD研究。图片来源：Nat. Synth.

总结

本项研究成功地开发了一种高效、实用且环境友好的机械化学策略，用于从廉价易得的钠块和有机卤化物直接合成有机钠化合物。该方法利用球磨产生的机械力原位活化钠金属，在近乎无溶剂、空气氛围下于数分钟内实现广泛有机卤化物（包括芳基、烷基卤化物）的直接钠化，并实现与多种亲电试剂的“一锅法”转化，成功避免了传统方法中苛刻无水无氧条件以及有机钠溶解度差等问题。这项工作为长期受限于实际应用的有机钠化学提供了一个强大的通用型合成平台，展示了机械化学在激活丰产金属、驱动低效反应方面的巨大潜力，对药物合成和精细化工等领域具有重要的应用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Mechanochemical synthesis of organosodium compounds through direct sodiation of organic halides

Keisuke Kondo, Matthew Lowe, Nathan Davison, Paul G. Waddell, Roly J. Armstrong, Erli Lu, Koji Kubota & Hajime Ito 

Nat. Synth., 2025, DOI: 10.1038/s44160-025-00949-7

（本文由焰君供稿）