Rh催化硫叶立德与（杂）芳香烃C-H键的交叉偶联反应

迄今为止，硫叶立德参与的过渡金属催化反应较为有限，发展尚不完善。目前比较成熟的方法包括Ir催化α-羰基硫叶立德形成C-N和C-C键的反应，该反应可以有效地避免使用安全隐患高的重氮化合物，在药物后期修饰的大规模合成中具有重要的意义，已应用于呼吸系统疾病的候选治疗药物MK-7246的工业化合成中。此外，α-羰基硫叶立德可经由Ir催化剂的作用得到Ir卡宾，与α,β-不饱和β-氨基酯反应得到取代吡咯化合物。

最近，英国利物浦大学的Christophe Aϊssa博士（点击查看介绍）等研究者首次报道了Rh催化α-羰基硫叶立德与芳香烃及杂芳香烃C(sp²)-H键的交叉偶联反应。该反应通过连续的C-H键活化、叶立德迁移插入碳-金属键并发生质子解离得到目标偶联产物，与Ir催化的脱水环化反应结合还可用于合成苯并[c]吖啶，由此开拓了过渡金属催化硫叶立德与亲核性较差的底物发生的反应。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 硫叶立德参与的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

他们设想通过导向基团引导的金属活化C-H键活化反应可以形成环金属中间体B，B与α-羰基硫叶立德反应，经由中间体C和D得到中间体E，最终质子解离得到产物。如果以上途径能够成功实现，则可以避免Rh催化C-H键的官能化反应中使用重氮化合物以及三氮唑、腙等重氮化合物前体，由此消除反应带来的安全隐患，还可以拓展Rh催化的环化反应以及其他金属卡宾中间体参与的C-H键活化反应的适用范围。

Christophe Aϊssa博士。图片来源：University of Liverpool

中间体B到E的迁移插入过程之前尚无报道。作者首先尝试用已知的Rh中间体1与叶立德2a反应，可以良好的收率得到迁移插入的非对映异构体产物3和4。两种中间体在快速柱层析的过程中会发生互相转化，其比例在2.8:1到5:1之间。3和4在室温条件下较为稳定，并通过X射线单晶衍射确定了环Rh中间体结构。随后他们发现，1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（HFIP）可以促进环Rh中间体3和4的原位质子解离，得到最终产物并完成催化剂循环。反应中使用1.7当量的2b可以接近化学计量的收率得到6b，使用2.0当量位阻较大的2a作为底物也可以77%的收率得到产物6a。其他催化剂，如[(Cp*IrCl₂)]₂、[(Cp*IrI₂)]₂、[Cp*Ir(CO)I₂]、[Ru(p-cymene)Cl₂]₂等无法催化反应进行。

图2. 反应条件的优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了考察。首先对于硫叶立德底物，不同芳香酮叶立德参与反应都具有良好的收率，其中苯环电子云密度高的底物反应更为理想（6c-6f）；噻吩、呋喃等芳香杂环修饰的底物也具有很好的底物适用性（6g-6h）；环丙烷、Boc保护的哌啶、金刚烷等官能团也可以很好地兼容（6i-6k）。对于含有吡啶导向基的底物，芳香酮对位含有取代基时，反应的收率有所下降（6l-6m）；吲哚、吡咯、呋喃、吡啶酮等芳香杂环修饰的底物参与反应也能够得到中等以上的收率（6n-6r）。而将吡啶导向基换为吡唑、嘧啶、甲基肟等官能团时，反应也能够得到中等到良好的收率（6s-6w）。需要特别指出的是，2w使用8 mol%的[Cp*Rh(MeCN)₃][SbF₆]₂作为催化剂时，可以90%的收率得到6w。

图3. 底物普适性的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，他们以底物17为例对硫叶立德的取代基效应进行研究，体系加热至90 ℃反应48 h，仅得到50%的中等NMR收率，作者分析可能是因为位阻效应导致反应的产率降低。

图4. 硫叶立德取代基效应的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还对产物进行了衍生化，得到一系列有应用价值的杂环类化合物。底物19与2b反应可以进一步环化得到N-甲氧基取代的内酰胺。产物6u的嘧啶取代基在碱性条件下可以消除得到21。含有喹啉导向基团的产物22也可以通过Ir催化的环化芳构化反应得到苯并[c]吖啶化合物。

图5. 产物的衍生化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，他们对反应机理进行了研究，通过设计同位素氘代实验，以5作为底物，使用1,2-二氯苯与(CF₃)₂CHOD以1:1混合作为溶剂，可以得到底物C(sp²)-H键发生氘代的产物[D_n]5以及通过烯醇-酮互变异构作用得到的氘代产物[D_n]6b；作者通过进一步的研究发现，C-H键的断裂不仅是可逆的，其速率也快于总反应的速率。他们继续设计了动力学同位素效应实验，反应使用底物5时k_H/k_D = 2.6；而使用已发生C-H键活化的Rh络合物3时k_H/k_D = 1.9。此外，5与3的HFIP溶液混合可分别以83%和70%的收率得到6a与1。以上的实验结果与作者提出的反应机理都能够很好地吻合，其中质子解离为决速步骤。

图6. 机理验证实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

Christophe Aϊssa教授首次报道了Rh催化硫叶立德与芳香烃及杂芳香烃C-H键的交叉偶联反应，该反应具有良好的底物适用性，有效避免了Rh卡宾参与的反应中需要使用重氮化合物所带来的安全隐患。他们还通过设计同位素实验和控制实验，验证了环Rh中间体与硫叶立德迁移插入的反应机理，由此大大拓展了硫叶立德参与的过渡金属催化反应。

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Cross-Coupling of a-Carbonyl Sulfoxonium Ylides with C-H Bonds

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201706804

导师介绍

Christophe Aϊssa

http://www.x-mol.com/university/faculty/39318