三氟甲基因其独特的理化性质和药理效应，被广泛应用于有机合成和药物化学领域。相对于发展成熟的C-/O-/S-CF₃类化合物，结构新颖但发展缓慢N-CF₃化合物吸引众多科研工作者的兴趣，关于该类化合物的生物活性研究已取得明显进展。

图1. 含N-CF₃生物活性分子

由于其合成方法的局限性，导致N-CF₃化合物结构类型有限。尽管在过去十年中它们的合成取得了实质性进展（图2A），但不稳定的N-CF₃仲胺的有效制备仍然是合成化学中的一项艰巨挑战。这种困难主要源于该类仲胺化合物固有的内在不稳定性，氮原子上的孤对电子很容易促进β-氟原子的消除导致其在分离纯化过程中尤其是通过硅胶柱分离时极易分解（图2B）。

图2. N-CF₃的合成策略及该工作所提出新策略

此前，中山大学李清江（点击查看介绍）/王洪根教授（点击查看介绍）团队提出一种基于异腈氧化氟化/分子内串联环化构建N-CF₃吡咯并吲哚啉骨架化合物的新策略（图2C，Nat. Commun. 2024, 15, 8917，点击阅读详细）。在此基础上，该团队最近开发了一种温和高效的制备具有合成挑战N-CF₃仲胺化合物的新方法。该方法以异腈作为底物，以市售的碘、氟化银和叔丁基二甲基硅烷分别用作氧化剂、氟化试剂和质子前体进行反应，仅需简单的过滤分离即可得到高纯度N-CF₃仲胺类化合物（图2D）。该反应最大亮点是使用的所有试剂和反应产生的副产物均可通过简单的过滤和减压蒸发除去，无需柱层析分离。

该氧化氟化反应体系展现出优异的底物适用性（图3）：吸电子或给电子基团取代的芳香族异腈、芳香杂环异腈均可高效转化为N-CF₃仲胺化合物。普通脂肪族异腈、氨基酸衍生而来异腈也能够以优异的收率转化为相应的N-CF₃仲胺化合物。值得注意的是，α-三级烷基异腈、喹啉环以及咔唑环取代异腈与α-羰基异腈在该反应体系中不兼容。

图3. 底物适用性考察

此外，作者还展示了该反应的实用性（图4）。芳香和脂肪烷基取代异腈的克级规模放大实验均没有问题。同时产物还可作为多功能合成砌块，在不同条件下顺利转化为多种N-CF₃胺类化合物，构建出丰富多样性的N-CF₃胺类化合物库。例如，以对甲苯磺酰溴或三光气作为亲电试剂能够构建N-CF₃磺酰胺类化合物与N-CF₃氨基甲酰氟化合物，后者可进一步转化为更多样化的N-CF₃酰胺类化合物等。

图4. 克级规模反应及产物衍生化

最后，为了进一步探讨该类仲胺化合物的稳定性，作者做了不同pH条件下的稳定性实验（图5）。结果表明，芳基取代产物在酸性介质中表现出良好的稳定性，而烷基取代的产物在中性至碱性条件下表现出较好的稳定性。

图5. 产物稳定性实验

综上，李清江教授和王洪根教授团队开发了一种基于异腈氧化氟化策略实现具有合成挑战性N-CF₃仲胺化合物的温和高效合成新方法。该反应条件温和，操作简便，无需柱层析分离，官能团耐受性好，产率优异。这一成果近期发表在Nature Communications 上，中山大学李清江教授和王洪根教授为共同通讯作者，硕士研究生付家烙和伍隽昀孜为文章共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A mild and practical approach to N-CF₃ secondary amines via oxidative fluorination of isocyanides

Jia-Luo Fu⁺, Jun-Yunzi Wu⁺, Juan-Fen Shi, Long-Ling Huang, Honggen Wang* and Qingjiang Li*

Nat. Commun., 2025, 16, 4873. DOI: 10.1038/s41467-025-60225-2

研究团队简介

王洪根，博士，国家重大人才项目入选者，国家优青，中山大学教授，博导。2013年9月通过“中山大学百人计划急需人才计划”进入中山大学药学院工作。广东省高等学校“优秀青年教师培养计划”、广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才和广东省高等学校“千百十人才培养工程”校级培养对象。现为岭南有机化学专业委员会委员，广东省药学会第十七届理事会药物化学专业委员会委员。曾获Thieme Chemistry Journals Award 2020，中国科学院优秀博士学位论文奖，中国科学院院长奖学金优秀奖，中国科学院优秀毕业生，广州市科技进步二等奖（团队），广东省科技进步三等奖（团队）。目前主持中山大学“百人计划”启动基金，国家自然科学基金面上项目，国家自然科学基金青年科学基金等多个基金项目，并参与国家重大研究计划一项。至今在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Science (perspective)，ACS Catal.等杂志发表论文80余篇，文章累计被引用3000余次。

https://www.x-mol.com/groups/SYSU-Wang_Honggen 

李清江，博士，教授，博导，中山大学逸仙新锐学者，中山大学“百人计划”引进。2007年本科毕业于兰州大学化学基地班后保送北京大学攻读博士，2012年获北京大学博士学位，并获北京市和北京大学优秀毕业生，博士论文获“北京大学优秀博士论文”，导师贾彦兴教授。2012-2014年在香港中文大学黄乃正院士课题组从事博士后研究工作。2014年底入职中山大学药学院。近年主持了国家自然科学基金面上项目、青年科学基金、广东省自然科学基金面上项目、广州市科技计划，以核心成员参与国家科学基金重点项目等多项基金。至今以通讯和第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.，Nat. Commun.，CCS Chem.，Org. Lett.等杂志发表论文40余篇，以第一申请人申请多项国家发明专利（授权4项）。

https://www.x-mol.com/university/faculty/65039