“TFE”出马，“铁”定成功：铁催化硝基芳烃还原型烯丙位C-H键胺化

芳香胺结构在小分子药物中极为常见，超过三分之一的候选药物分子中都包含此类基团。而其中的N-芳基烯丙胺不仅具备多样的生物活性，还可作为合成中极具价值的中间体。从烯烃出发进行氧化型烯丙位胺化，是构建C–N键、合成烯丙胺类化合物的一项重要策略，这类反应往往依赖贵金属催化剂。近年来，尽管已有研究探索直接利用脂肪胺或苯胺作为氮源，但值得注意的是，苯胺在药物生产中往往源自硝基芳烃的六电子还原，也就是说实质上是一种“先氧化、再还原”的方案。

那么，能否跳过这段“多余旅程”，直接将硝基芳烃转化为烯丙胺？换句话说，我们是否可以将传统中“六电子还原再两电子胺化”的两步路线，简化为一步四电子还原过程，从而实现与现有策略的互补？

近日，南方科技大学王健纯课题组（实验）和山东大学陆刚课题组（计算）开发出一种新型的铁催化还原型烯丙位胺化反应，以硝基芳烃作为直接氮源。这一策略不仅巧妙规避了对贵金属催化剂的依赖，更在温和条件下展现出与传统Pd催化体系互补的官能团兼容性，为C–N键构建提供了一种实用的替代方案。

以硝基芳烃直接参与碳氢键烯丙位胺化反应的探索很少。早在1996年，Cenini团队曾报道利用nitroso-ene反应实现还原型烯丙位C–H胺化，但所需条件较为苛刻：高温（>160 °C）、高压一氧化碳（>40 atm）、过量的烯烃底物。后续虽有零星报道但未能解决这些局限性，使得该方法未能推广。

经过分析，该反应难点在于硝基苯的还原需要经历多步，在还原条件下，控制反应停留在亚硝基苯阶段参与nitroso-ene反应是主要难点。本研究的关键在于发现了三氟乙醇（TFE）溶剂的独特作用。在TFE中，铁催化体系可实现硝基芳烃的选择性部分还原，生成亚硝基芳烃中间体，并顺利通过氢键作用加速分子间nitroso-ene反应，构建C–N键。

和之前Pd催化的氧化型烯丙位碳氢键胺化反应相比，除了使用硝基苯代替苯胺作为氮源，不需要贵金属外，还具有互补的官能团兼容性，反应可耐受芳基卤、硼酸酯、硫醚、醛基及易氧化官能团，为构建复杂分子的C–N键提供了一种互补的途径。

进一步的机理实验和理论计算都揭示了TFE在反应中发挥的多重关键作用：一方面，其通过氢键和非共价作用，促进nitroso-ene过程；另一方面，TFE能够稳定亚硝基芳烃中间体，防止其被过度还原。实验上，通过了Diels-Alder捕获中间体，证明了TFE稳定的作用，并通过核磁实验观察到了TFE与亚硝基苯的氢键作用。动力学实验（使用了VTNA方法）证实，反应对烯烃呈一级动力学，对硝基芳烃为零级。也通过控制实验确定了亚硝基芳烃是反应中间体。

综上所述，该研究不仅提供了一种绿色、高效的C–N键构建的新策略，也在反应机制，特别是溶剂效应上提供了一些新的理解视角，为开发可持续胺化方法奠定了一些基础。

南方科技大学为论文第一单位，王健纯为第一通讯作者，山东大学陆刚教授为共同通讯作者。南科大研究助理教授祁少龙、南科大硕士生殷度人为论文共同第一作者，山东大学胡凌飞完成理论计算。

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Iron-Catalyzed Reductive Allylic C−H Amination of Olefin with Nitroarenes via Intermolecular Nitroso Ene Reaction

Shaolong Qi, Duren Yin, Lingfei Hu, Changqin Huang, Ruyu Xie, Gang Lu, Jianchun Wang

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, DOI: 10.1002/anie.202504750

作者介绍

王健纯博士，研究员（副教授），博士生导师，课题组长。1992年出生于江苏省。2014年本科毕业于北京大学化学学院，导师为马玉国教授。2019年博士毕业于美国芝加哥大学化学系，导师为Guangbin Dong教授。2019年至2021年在美国加州理工学院从事博士后研究，合作导师为Robert H. Grubbs教授。2021年10月加入南方科技大学，研究领域为有机电合成方向，致力于研制新型电催化材料和开发新型电催化剂来解决有机合成中的难题。

王健纯博士迄今共发表论文29篇。独立后以通讯作者发表Nat. Catal.（1篇），J. Am. Chem. Soc.（1篇），Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）。独立前以通讯或第一作者发表论文12篇，包括Nat. Chem.（2篇），J. Am. Chem. Soc.（3篇），Angew. Chem. Int. Ed.（3篇），Chem（1篇），Chem. Rev.（1篇）等。

https://www.x-mol.com/university/faculty/385896 

本课题组拟招聘有机合成背景的博士后研究人员1–2名，亦欢迎优秀本科/硕士毕业生申请研究助理岗位。

课题组最近工作：

1. Song, X.^#; Huang, Y.-Q.^#; Zhao, B.; Wu, H.; Qi, X.*; Wang, J.* "Proton-Modulated Nickel Hydride Electrocatalysis for Hydrogenation of Unsaturated Bonds and Olefin Isomerization." J. Am. Chem. Soc. 2025, accepted. DOI: 10.1021/jacs.5c03821.

2. Qi, S.^#; Yin, D.^#; Hu, L.; Huang, C.; Xie, R.; Lu, G.*; Wang, J.* "Iron-Catalyzed Reductive Allylic C−H Amination of Olefin with Nitroarenes via Intermolecular Nitroso Ene Reaction." Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202504750. 

3. Zhu, C.-J., Yang, X., Wang, J.* “Electrocatalytic Cyclic Deracemization Enabled by a Chemically Modified Electrode” Nat. Catal. 2024, 7, 878-888.