Angew：阳离子铱配合物实现酯类的催化还原胺化及串联胺化-烷基化反应

胺的N-单烷基化是一类重要的有机反应。卤代烃与胺的反应由于难以控制在N-单烷基化阶段，无法成为实用的合成方法。以醛作为卤代烃的等效体进行胺的还原烷基化能够避免过度烷基化，成为胺的N-单烷基化最常用的一类反应（又称醛的还原胺化）。由于官能化的胺广泛存在于药物和农药及其中间体中，在药物研发最常用的有机反应中，该类反应位列第二。然而由于需要使用过量的金属氢化物（例如毒性很大的氰基硼氢化钠）作为还原剂等问题，开发稳定、易得化合物为还原烷基化试剂的催化成为一个引起极大关注的课题。

图1. N-烷基化的传统方法与问题

酯是一类来源丰富且高度稳定的羧酸衍生物，发展以酯为胺的N-单烷基化试剂具有重要意义。然而该类还原烷基化反应报道极少，且反应条件苛刻，对伯胺难以控制在单烷基化阶段，尤其无法用于进一步的串联官能化。

厦门大学黄培强教授团队自2010年起（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3037），在羧酸衍生物酰胺的直接转化方面开展了大量卓有成效的研究。酯作为另一类重要的羧酸衍生物，其转化也引起了该课题组的兴趣。近日该课题组报道了以离子型铱络合物Ir(COD)₂BArF为催化剂，酯作为N-烷基化试剂进行伯胺、仲胺的单烷基化。所用的离子型铱络合物稳定性好、催化效率高，因而无需使用手套箱，催化剂负载量低至0.1 mol%乃至0.001 mol%。此外，该反应条件温和，化学选择性好，可兼容卤素、氰基、双键等官能团。

图2. 酯与伯胺和仲胺的还原烷基化反应的普适性考察（代表性例子）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接着，该团队进一步发展了酯的串联还原胺化-官能团化反应，一步合成α-取代的叔胺或仲胺。多种类型的亲核试剂如格氏试剂、烯醇负离子、烯醇硅醚、TMSCN、亚磷酸酯等均能反应，生成相应的α-取代的叔胺或仲胺。

图3. 酯的串联还原胺化-α-官能团化反应的普适性考察（代表性例子）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总之，黄培强教授课题组发展了一种温和的酯的还原胺化反应，用于高效合成各种仲胺和叔胺。在此基础上，进一步发展了酯的串联还原胺化-α-官能团化反应，提供了合成多类α-取代的仲胺、叔胺的高效方法。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。厦门大学2019级博士生卢广生为该工作的第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（21931010）的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Reductive Amination and Tandem Amination–Alkylation of Esters Enabled by a Cationic Iridium Complex

Guang-Sheng Lu, Zhong-Lei Ruan,^‡ Yan Wang,^‡ Jin-Fang Lü, Jian-Liang Ye, and Pei-Qiang Huang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202422742

导师介绍

黄培强

https://www.x-mol.com/university/faculty/14046