Science：镍催化脱羰交叉偶联，不“自由”才有选择

副标题：脱羰形成烷基镍中间体，构建C(sp³)-C(sp³)键

如何选择性构建C(sp³)-C(sp³) 键一直是化学家们关注对象。单烷基镍(II)物种是C(sp³)-C(sp³) 键形成的常见中间体，但是其产生过程依赖于相对丰度较低的烷基亲核试剂和亲电试剂。脂肪族羧酸不仅是形成C(sp³)键最丰富且最易得的烷基供体之一，而且还是复杂分子衍生化的有价值合成中间体。近年来，化学家通过温和的方法实现了1e^–途径脱羧并生成相应的烷基自由基，进而使得羧酸作为烷基供体的应用变得更广泛，但由于自由基中间体的高活性，往往需要使用过量的烷基偶联试剂作为牺牲试剂以实现高选择性转化。相比之下，通过非自由基方法（即羧酸酯的2e^–氧化加成、脱羧）从烷基羧酸衍生物形成单烷基镍(II)中间体或许是一个不错的选择。尽管目前已经报道了芳基羧酸衍生物的脱羰交叉偶联反应，但是烷基羧酸衍生物的脱羰交叉偶联反应仍极具挑战性（图1B），这是因为：1）烷基镍配合物的脱羰过程在热力学上是不利的；2）所得的单烷基镍(II)中间体易发生β-H消除、异构化和/或歧化反应并形成二烷基镍物种；3）在反应条件下形成的CO将与Ni(0)强烈配位，进而抑制催化循环、促进催化剂分解并形成Ni(CO)₄。

近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校的Daniel J. Weix教授（点击查看介绍）研究团队从储量丰富的脂肪族羧酸酯出发，通过非自由基途径的氧化加成和脱羰过程形成了稳定的单烷基镍（II）复合物中间体（图1C），可高效地与烷基自由基反应，选择性地构建C(sp³)-C(sp³)键而非酮产物。该反应的关键在于双(4-甲基吡唑)吡啶配体，该配体加速了脱羰过程，稳定了烷基镍(II)中间体，并使非循环Ni(0)-羰基物种不稳定。相关成果发表在Science 上。

图1. 背景概述及本文工作。图片来源：Science

首先，作者选择2-吡啶酯1和烷基碘化物2为模板底物、NiBr₂•dme为催化剂、Mn为末端还原剂筛选了不同的配体（图2A），结果显示双齿配体（如：联吡啶L1）主要形成酮产物且起始原料的转化率低，这可能是由于CO与低价Ni中间体的强键合作用（如：(bpy)Ni(CO)₂或Ni(CO)₄）所致；而三吡啶配体（tpy，L2）可以将起始原料完全转化，但是仅形成酮和其它二聚产物。若用N-吡唑基取代tpy上的吡啶基（pbp，L4或bpp，L5）则显著提高了脱羰选择性，进一步优化显示Mebpp（L6）效果最好，能以82%的产率获得脱羰交叉偶联产物3，同时酮4的GC产率仅为3%。值得一提的是，作者在70℃于连接的容器中捕获到释放的CO_g（产率：83%），进而证实该反应是脱羰反应。其次，作者通过电性和几何特征揭示了配体的脱羰效应（图2B），与L3和L4相比，L5加速了(L)Ni^II(acyl)X的脱羰速率，这是因为L5是较弱的π-受体配体，因此Ni对C≡O的d→π*反馈作用更强且L5对d电子的竞争小于CO，进而稳定脱羰产物，同时根据Hammond假说，可以稳定脱羰过渡态。尽管CO的强键合可能对催化周转不利，但是L6的刚性和三齿性质会促进CO的释放，这是因为(L6)Ni^II(alkyl)(CO)⁺是18e配合物，但是Ni(II)在平面四方形16e构型中更稳定。如图2C所示，CO与联吡啶Ni(0)配合物键合后会产生稳定的18e (L1)Ni⁰(CO)₂配合物，必须解离一个CO配体以配位底物，进而会导致CO中毒。尽管更快的缔合取代会减少中毒，但是通常需要一个开放的配位点和/或<18e。事实上，密度泛函理论（DFT）计算预测(L5)Ni(CO)是一个具有开放配位点的平面四方形配合物，并且L5进行反应时不会发生CO中毒，这些结果说明氧化还原活性的三齿配体能提供一种新的方法来避免CO中毒，从而与可逆氧化还原反应、光解或化学计量试剂形成互补。 

图2. 脱羰亲电交叉偶联。图片来源：Science

为了更好地了解脱羰步骤和交叉选择性的起源，作者将等摩尔量的Ni⁰(COD)₂、L5、邻苯二甲酰亚胺基乙酸2-吡啶酯（5）置于THF中于室温下进行反应（图3A），但由于吡啶酮配体在分离烷基镍配合物时不太方便，因此作者使用TMSCl将其交换为氯化物（通过形成TMS-OPy），然后通过阴离子交换为相应的BArF^–盐7，X-射线衍射分析显示其Ni配位环境是扭曲的平面四方形，这与相关的(L3)Ni^II(Ar)⁺配合物的配位环境相当。若使用酰氯代替2-吡啶酯进行反应时会导致快速分解，进而说明吡啶酮配体在脱羰步骤中起着关键作用。随后，作者研究了7与CO的反应性。尽管烷基镍(II)配合物的CO配位或插入在热力学上是有利的，但是无法通过NMR直接观察到CO插入物种8（图3B）。值得一提的是，当向7和¹³CO_g（1 atm）中加入亲核试剂NaOPh（1 equiv）时，能以47%的产率形成¹³C标记的酯产物9，这些结果说明[(bpp)Ni^II(CH₂NPhth)]⁺（7）在热力学上比CO插入配合物（8）更稳定。

图3. 脱羰的机理研究。图片来源：Science

为了进一步探索脱羰C(sp³)-C(sp³)交叉亲电偶联机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）N-Cbz-4-(叔丁基硅氧基)-脯氨酸酯的两种非对映异构体（10和12）进行化学计量脱羰氘化反应时以近乎完全的立体特异性（分别为>99%和98%立体化学保留）形成氘代产物11和13（图4A）。另外，10与烷基碘2在d₁-2,4,6-三甲基苯甲酸（14）的存在下进行脱羰交叉亲电偶联反应时以63%的产率形成氘化产物11且立体化学完全保留，这些结果与先前报道的通过自由基途径进行的反应（提供d.r.约为1:1的偶联产物）形成鲜明对比；2）烷基镍(II)配合物7与烷基碘2进行化学计量反应时以54%-61%的产率形成交叉偶联产物15（图4B），同时形成痕量二聚产物16，这说明三齿烷基镍(II)配合物比双齿配合物更不易发生烷基配体歧化和/或自偶联；3）1与(碘甲基)环丙烷在标准条件下进行反应时只产生了重排化合物17（图4C），这说明烷基碘是通过自由基中间体进行反应且符合1e^-自由基机制。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图4D）：首先，2-吡啶酯与(L6)Ni⁰ 20进行2e^– OA并形成烷基镍(II)物种21（或者19与酯可逆地进行反应形成(L6)Ni^III(acyl)(OPy)(X)、然后被Mn还原形成21），再通过阳离子物种22和23快速脱羰并形成阳离子烷基镍(II)配合物24，其可以捕获烷基自由基（由烷基碘化物还原而成）并形成二烷基镍(III)物种25，最后经还原消除便可构建C(sp³)-C(sp³)键，同时再生镍(I)物种19。

图4. 脱羰C(sp³)-C(sp³)交叉亲电偶联机理研究。图片来源：Science

在最优条件下，作者对脱羰交叉亲电偶联反应的底物范围进行了考察（图5），结果显示各种基团（如：甲基醚、OTBS、F、Cl、CF₃、砜、氰基、萘醚、酯基、受保护的胺、末端烯烃）取代的伯烷基碘化物（26-38）以及半乳糖（39）、沙利度胺（40）和Corey内酯（41）衍生的烷基碘化物均能兼容该反应，以中等至良好的产率获得相应产物。其次，甘氨酸（15、42-45）、β-丙氨酸（46）、高脯氨酸（47）、γ-氨基丁酸（48）、琥珀酸（49、50）以及复杂生物活性烷基羧酸（51-53）衍生的2-吡啶酯也能顺利地转化为所需的脱羰交叉偶联产物，进一步展现出该方法的实用性。 

图5. 底物拓展。图片来源：Science

总结

Weix教授课题组从储量丰富的脂肪族羧酸出发，通过非自由基途径的氧化加成和脱羰过程形成了稳定的单烷基镍(II)中间体，可高效地与烷基自由基反应，选择性地构建C(sp³)-C(sp³)键而非酮产物。该反应的关键在于双(4-甲基吡唑)吡啶配体，该配体加速了脱羰过程，稳定了烷基镍(II)中间体，并使非循环Ni(0)-羰基物种不稳定。2e^– OA 前体和 1e^– 自由基前体之间的电性差异避免了在C(sp³)-C(sp³) 交叉亲电偶联中使用大量过量的烷基源，并为进一步的反应开发提供了机会。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A decarbonylative approach to alkylnickel intermediates and C(sp³)-C(sp³) bond formation

Zhidao Huang, Michelle E. Akana, Kyana M. Sanders, Daniel J. Weix

Science, 2024, 385, 1331-1337. DOI: 10.1126/science.abi4860 

导师介绍

Daniel J. Weix

https://www.x-mol.com/university/faculty/68982 

（本文由吡哆醛供稿）