广西大学梁桃源课题组OL：铁催化喹喔啉C–H键的芳膦化

喹喔啉等含氮杂环化合物在药物、染料和光电材料等多个领域广泛应用。其中，含有芳基和膦基的含氮杂环化合物不仅在功能材料的开发中占据重要地位，还作为关键的 C^N 和 N^P 配体发挥着核心作用。因此，开发将芳基和膦基引入含氮杂环的新有机合成方法具有重要意义。

图1. 铁催化喹喔啉C–H键的芳膦化

近期，广西大学梁桃源（点击查看介绍）课题组在前期对杂环化合物多官能团化的研究基础上，首次报道了一种通过铁催化一锅法实现缺电子杂环喹喔啉C−H键芳膦化的新方法。该方法巧妙利用两种不同底物在自由基活性和空间位阻上的差异，成功实现了喹喔啉类化合物的异双官能化。

传统上，芳基氮杂芳烃的合成主要依赖于过渡金属催化的卤化氮杂芳烃与芳基硼酸之间的交叉偶联反应。然而，卤化过程中化学选择性和区域选择性的控制较为困难。此外，使用Ni(0)、Fe(III)、Co(II)等催化剂进行氮杂芳烃的碳-碳交叉偶联反应往往需要较高的温度（见图2a）。华南理工大学张珉教授课题组开发了一种结合过渡金属催化剂和氢供体（HDs）的方法，该方法能够高效还原含氮杂环生成亚胺，随后引入适当的亲核试剂，从而成功合成多样化的功能化芳基氮杂芳烃（见图2b）。

在过去几十年中，Minisci反应在杂芳烃的官能化中发挥了重要作用。然而，利用该策略在进行首次官能团化后，再次在杂环上引入额外官能团时通常较为困难。其原因在于缺电子杂环的热力学稳定性和动力学惰性，以及氮上孤对电子使催化剂易于失活。此外，喹喔啉的对称结构也无疑增加了异双官能团化中的区域选择性的难度（见图2c）。

图2. 前人工作和该工作的新发现

广西大学梁桃源课题组近期在芳烃自由基交叉脱氢偶联（CDC）反应的研究中取得了重要进展（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 8464−8473，点击阅读详细），受该工作的启发，课题组研究人员设想通过利用两种不同的底物——一种是具有和较小位阻且属于给电子的低活性自由基，另一种具有较大位阻且属于吸电子的高活性自由基，或将有效地解决上述双官能化过程中的挑战。前者提供足够的空间以便后者反应，而后者则保持足够的反应活性，从而确保整个转化过程的顺利进行（见图2d）。

作者以喹喔啉 1a、二苯基氧化膦 2a 和苯硼酸 3a作为模型底物进行反应条件的优化。经一系列筛选后发现，在最优条件下，能够以85%的分离收率得到喹喔啉C–H键芳膦化的产物。

图3. 膦源底物拓展

在确定了最佳反应条件后，作者进一步研究了底物的官能团耐受性。首先，他们研究了喹喔啉 1a 和苯硼酸 3a 与一系列膦氧化物 2 的反应（见图3）。值得注意的是，该方法在膦源底物的适应性上表现出优越性，不仅适用于含有不同基团的二芳基膦氧类化合物，还兼容烷基膦氧和简单的有机膦类化合物。

图4. 芳源和喹喔啉底物拓展

随后，作者研究了二苯基氧化膦 2a 与各种喹喔啉 1 及芳基硼酸 3 在标准条件下的反应（见图3）。同样值得注意的是，该方法对芳基源的适应性不仅限于芳基硼酸类化合物，还适用于氟硼酸金属盐、氟硼酸重氮盐和硼酸酯。

为了进一步理解反应机理，作者进行了系列机理研究，结果表明该反应可能涉及自由基过程。基于机理研究结果和相关文献的报道，作者提出了一个合理的反应机理途径（见图4）。

图5. 喹喔啉芳膦化可能的反应机理

为了进一步验证该方法的实用性，作者开展了一系列合成应用研究（见图5）。首先，作者在标准条件下进行了克级规模的模型反应实验，并成功合成了抗疟疾药物的类似物。值得一提的是，作者还成功制备了一类新型环金属化 C^N 双齿配体，此类配体通过现有的 C(sp²)−H 键官能化方法难以制备。这一成果突出表明了该合成方法在双齿配体应用中的巨大潜力。

图6. 合成应用

这一成果近期发表在Organic Letters 上。本论文的第一作者为广西大学2022级硕士研究生代茂旖，通讯作者为广西大学梁桃源助理教授。2022级本科生徐梅兰、诸葛金、梁欣婷和廖润民以及硕士研究生顾晓婷、张鹏艳和谢玉昆等人参与了本项目研究，魏宗武教授和张专博士对本项目研究提供了大力支持。感谢国家自然科学基金-青年项目（22201048）、广西科技基地与人才专项（2022AC21099）以及大学生创新创业训练计划（S202410593120）为本项目研究提供的资金支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Iron-Catalyzed C–H Arylphosphorylation of Quinoxalines

Maoyi Dai, Meilan Xu, Xiaoting Gu, Pengyan Zhang, Yukun Xie, Jin Zhuge, Xinting Liang, Runmin Liao, Zongwu Wei, Zhuan Zhang, and Taoyuan Liang*

Org. Lett., 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c02791

课题组简介

广西大学梁桃源课题组

课题组负责人梁桃源博士，助理教授，博士生导师，应用化学系副主任，广西大学“我心目中的好老师”。2020年6月博士毕业于华南理工大学化学与化工学院江焕峰教授团队，师从张珉教授，同年7月入职广西大学化学化工学院开展独立研究工作。其课题组主要从事以绿色化学为导向的有机合成方法学研究，包括：①杂环化合物的构建及其多官能化反应研究；②非均相催化剂的制备及其在有机合成中的应用；③有机小分子催化等。目前已在 J. Am. Chem. Soc., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front.等期刊上发表学术论文40余篇，申请相关专利7项，出版英文学术专著1部。欢迎对相关研究感兴趣的本科生和研究生加入本课题组。

详细介绍可参见其课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/liang_taoyuan