JACS：光致氧迁移策略实现吡啶C3位选择性氧化

吡啶骨架广泛存在于药物、农药和材料分子中，围绕该骨架的碳氢键进行直接的化学转化（尤其在复杂分子后期官能团化修饰方面）具有重要的意义。由于吡啶芳环整体呈现缺电子性质，而C3位的缺电子程度却不及C2和C4位，故而与相对来说更为成熟的C2和C4位官能团化不同，对C3位的碳氢键进行选择性直接转化具有很大的挑战性。近年来所发展的围绕于吡啶C3位的转化往往基于两种策略（图1左）：策略一是通过去芳构化将缺电子的吡啶环整体转化为更为富电子的活性中间体，从而以亲电加成的方式在更为富电子的C3位引入官能团，随后再重新芳构化得到目标产物；策略二则是利用与特殊配体结合的过渡金属络合物的化学性质实现选择性的C3位转化。近年来，尽管该领域基于以上策略取得了重大进展，然而对吡啶C3位的直接氧化却一直十分困难，现有的方法通常需要导向基的参与。鉴于C3-羟基吡啶结构在药物分子中所具有的特殊的生物活性，对其合成方法学的研究发展具有重要的价值。

图1. 吡啶C3–H选择性官能团化

近日，美国德克萨斯大学西南医学中心秦天教授（点击查看介绍）课题组从简单易得的吡啶氮氧化物出发，经由分子内光致氧迁移过程，首次成功实现了吡啶C3位的碳氢键直接选择性氧化，为C3-羟基吡啶类化合物的合成提供了高效简便的方法（图1右）。由于吡啶化合物所具有的高氧化电势，直接氧化芳环的方式难以实现产物的构筑，该课题组另辟蹊径，利用吡啶氮原子的亲核性质，在温和的氧化条件下首先引入氧原子，再通过光激发促使氧原子迁移得到环氧中间体IV，进而在酸的促进下使得环氧三元环开环，从而得到目标产物。该方法的实用性也进一步通过对复杂生物活性分子的后期官能团化修饰以及对其氧化产物丰富的衍生化得到了展示。

该反应适用于单取代以及多取代吡啶氮氧化物，对具有不同电性取代的吡啶环均具有较好的兼容度，并且多种官能团均能不受影响（图2）。与此同时，该反应还能应用于部分药物活性分子的后期官能团修饰（图3）。值得一提的是，底物中更易被氧化的多取代苯环能在该条件下得以保留而未被羟基化，从而展现了该分子内氧原子迁移策略的优势。该反应也可以轻易地实现克级规模制备，产率也与小量反应相差无几。随后结合发展成熟的5+2环加成、金属介导的交叉偶联以及芳炔化学，他们进一步实现了对C3-羟基吡啶产物的多方位后续衍生化，也展现了该反应在吡啶结构修饰上所具有的潜在价值（图4）。

图2. 部分底物展示

图3. 部分药物活性分子后期修饰展示

图4. 部分产物衍生化展示

最后，他们通过¹⁸O同位素实验以及可能参与的中间体的研究，进一步对机理进行了详细验证。首先，吡啶氮氧化物在紫外光激发下形成双自由基中间体II，随后分子内关环形成中间体III，键能较弱的N–O键在紫外光下进一步均裂形成双自由基中间体IIIa，从而实现了氧原子的迁移。虽然中间体IV可以通过可逆的重排过程形成七元环IVa，但是在该酸性反应体系下，环氧三元环更倾向于以开环及随后重新芳构化得到目标产物（图5）。

图5. 推测的反应机理

综上所述，本文展示了通过光致氧迁移的策略实现了从简单易得的吡啶氮氧化物出发制备合成上具有挑战性的高附加值C3-羟基吡啶产物的制备。该反应无需金属参与，实验操作简单，具有较广的底物范围和较好的官能团容忍度，并且在对含吡啶结构的复杂分子的后期官能团化修饰以及产物的后续衍生化方面均展现了潜在的实用价值。

该研究工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章通讯作者为美国德克萨斯大学西南医学中心的秦天教授，第一作者为该课题组博士后蔡晨燕。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

C3 Selective Hydroxylation of Pyridines via Photochemical Valence Isomerization of Pyridine N-Oxides

Chen-Yan Cai, Si-Jie Chen, Rohan R. Merchant, Yuzuru Kanda, Tian Qin*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c10057

导师介绍

秦天

https://www.x-mol.com/university/faculty/360036