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北理工、南开团队JACS:破译微滴加速aza-Michael加成反应机制

近年来,微液滴可以加速化学反应的现象使微液滴化学备受关注。许多经典有机化学反应都被观察到可在微液滴中加速多个数量级,比如氮杂-迈克尔加成反应(J. Am. Soc. Mass Spectrom201223, 1461–1468)、门舒特金反应(J. Am. Chem. Soc2023145, 26003−26008,点击阅读详细)、环氧化物开环反应(J. Am. Soc. Mass Spectrom201829, 5, 1036–1043)等。微液滴界面具有多种特殊性质,比如表面积体积比高、蒸发快、酸碱性特殊、分子取向有序、存在界面电场等。这些因素都可能影响微液滴中的反应动力学,但是各因素对微液滴加速反应的贡献缺乏量化,主导加速因素不清,亟待阐明。


氮杂-迈克尔(aza-Michael)加成反应能够高效形成C‒N键,在生物化学、药物合成和聚合物科学领域应用广泛,但通常需要催化剂的参与。美国普渡大学Cooks课题组发现无需添加催化剂,甲醇微液滴可以加速aza-Michael 加成反应达 6 个数量级,他们猜测界面处部分溶剂化对于反应加速扮演了重要的作用。为了阐明aza-Michael加成反应在甲醇微液滴中的加速微观机制,北京理工大学谢静教授(点击查看介绍)团队开展了理论计算工作,针对甲胺和丙烯酰胺之间的aza-Michael加成反应,探讨部分溶剂化、极端pH和界面电场等微液滴界面因素对该反应动力学的影响。


首先,针对气液界面的部分溶剂化环境,作者探讨了溶剂效应对反应能垒的影响。计算表明,甲醇溶剂分子可以通过成环协助质子转移反应决速步。由于气液界面和体相溶剂环境均可以提供溶剂分子,因此相较于体相,部分溶剂化不能降低反应能垒(图1a)。但是,由于气液界面富集了大量反应物分子,可以提升反应物有效碰撞进而促进反应。


随后,作者推测在微液滴气液界面处,甲醇微量电离,甚至是反应体系中残存的水分子电离导致的自发界面酸性,会对反应速率产生较大影响。因此他们构建了质子化的体系,探讨酸性条件对反应的影响。如图1a所示,无论是否考虑甲醇溶剂分子参与成环,酸性环境都可以极大降低反应的活化能(~9 kcal/mol)。这是由于底物羰基O上的质子增强了吸电子效应使得双键上的Cβ更易被亲核进攻。施加0.1 V/Å的电场以模拟微液滴界面电场,计算结果显示反应能垒可进一步降低约2 kcal/mol(图1b)。

图1. 甲醇微滴中甲胺与丙烯酰胺之间的aza-Michael反应。(a) 中性反应(reaction 1)和酸性反应(reaction 2)在不同溶剂化环境下的活化能。(b) 不同强度电场对反应活化能的影响。


上述计算说明,界面酸性是微液滴加速该 aza-Michael加成反应的主导因素,作者进一步提出使用高电离度质子溶剂的微液滴加速策略。相较于甲醇,水具有更高的电离度,是更好的质子给体。理论计算表面以水作为溶剂的微液滴同样可以使aza-Michael反应能垒显著下降,加速因子可达107,这一理论预测得到了南开大学张新星教授团队的实验证实。如图2a-b所示,将100 μM甲胺与丙烯酰胺水溶液通过二氧化硅毛细管传送,配合高压氮气形成水微滴,在质谱中检测到了加成反应产物信号。反应产率随进样距离的增长而增大,说明反应场所主要是在飞行微滴中而非质谱内(图2c);增加压力提高了产物百分比(图2d),说明微液滴比表面积增加对反应有促进作用。在体相实验中,100 μM的反应物在74 h内几乎没有反应,当反应物浓度增大至1 mM也仅观测到1.96%的产物,这与微液滴中的毫秒级反应形成了鲜明对比。此外,在相同时间内,水的微液滴比甲醇微液滴的反应产量更高。这些实验现象证实了界面酸性主导了aza-Michael反应在微液滴中的加速,水微滴中的反应加速因子甚至可能超过107

图2. 水微滴中甲胺与丙烯酰胺之间的aza-Michael反应。(a) 质谱实验装置。(b) aza-Michael反应产物典型质谱图。(c) 产率随反应距离、反应时间的变化(d)产率随鞘气压力的变化。


综上,本研究通过理论计算,解析了微液滴多种界面因素对aza-Michael加成反应的动力学影响,揭示界面酸性是微液滴加速aza-Michael加成反应的主导因素,并提出了使用高电离度质子溶剂的微液滴加速策略。理论预测得到了实验验证,使得在水相中无催化剂条件下难以进行的 aza-Michael,在水相微液滴中可以发生毫秒级转化。本工作有望推动“微液滴化学”在绿色合成领域的应用。


该工作受到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目资助,并于近期发表在Journal of the American Chemical Society 上。北京理工大学谢静教授和南开大学张新星教授为论文的共同通讯作者;北京理工大学博士研究生宋哲轩和南开大学硕士生朱乘慧为本文的共同第一作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Deciphering the Microdroplet Acceleration Factors of Aza-Michael Addition Reactions

Zhexuan Song, Chenghui Zhu, Ke Gong, Ruijing Wang, Jianze Zhang, Supin Zhao, Zesheng Li, Xinxing Zhang*, and Jing Xie*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c02312


通讯作者简介


张新星,南开大学化学学院教授、博士生导师。张新星入选了国家杰青,国家“四青”,天津市杰出青年基金,并获得了中国仪器仪表学会朱良漪仪器创新奖,中国化学会菁青化学新锐奖,美国质谱学会新兴科学家,中国物理学会质谱青年奖,天津市色谱研究会质谱-色谱青年奖等荣誉或称号。张新星主要从事质谱分析的仪器开发、基础研究和前沿探索。迄今为止在包括PNAS,Angew. Chem.,JACS,Nat. Commun.等期刊发表了论文100余篇。课题组网站:http://www.zxx-lab.com/ 


谢静,北京理工大学化学与化工学院教授、博士生导师。研究方向为理论与计算化学,研究领域有分子反应动力学、微液滴化学、催化化学。目前课题组主要开展两方面工作:1)微液滴反应动力学模拟与理论研究,包含气相、微溶剂相、气液界面化学反应动力学模拟,探索有机反应、自由基反应、大气反应机理等;2)功能材料设计,包含MOF/COF分离与催化材料计算。入选北京理工大学“特立青年学者”人才计划,“北京市科协青年托举工程”,主持国家自然科学基金面上/青年项目、北京市自然科学基金面上项目、科技部外专项目等。迄今,在 Science, Nature, Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed, Chem. Sci., Nature Chem., J. Phys. Chem. Lett.等学术期刊上发表论文 60余篇。


课题组正在招收博士后,欢迎感兴趣的青年学者加入!


课题组网站:

https://www.x-mol.com/groups/jingxie 


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