醇钠团簇X@RONa可催化以氯苯为前体的苯炔胺基化反应

作者：上海科技大学物质科学与技术学院 李智课题组

近日，上海科技大学物质科学与技术学院李智教授（点击查看介绍）课题组发现从非常常见的烷基醇钠试剂出发，可以很容易地获得一种内嵌阴离子的新型笼状醇钠团簇物质X@RONa。该团簇不仅具有精巧的三维结构，还具有可在温和条件下使氯苯等低活性试剂发生快速胺基化反应的新催化功能。这一催化能力可使廉价易得但通常活性较低的氯代芳烃在固体碱氢化钠作用下转化为苯炔中间体，再与胺类反应获得芳胺。芳胺类、吲哚类等化合物的合成一般依赖于贵过渡金属催化的偶联反应和各种含有特殊官能团的试剂，因此合成路线通常步骤长、条件复杂、成本较高、难以规模化合成。此项进展意味着很多芳胺、吲哚类化合物的合成可以不再依赖成本较高、环境和健康影响较大的过渡金属催化剂和相应起始原料、溶剂等试剂，符合“绿色且有效”的可持续发展理念。该成果近日以通讯论文形式在线发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）。上科大物质学院2020级博士研究生姚嘉麟为文章的第一作者，2017级本科生张子宁为第二作者，李智教授为通讯作者，上海科技大学物质学院为唯一完成单位。该研究得到上海科技大学的资助和上科大物质学院分析测试平台的大力支持。

图1. X@RONa催化的以氯苯为前体的苯炔胺基化反应

本文所介绍的X@RONa团簇来自一次意外发现。晶体衍射实验表明，X@RONa的结构具有高对称性，其内嵌的阴离子X^-被封装于由13个Na⁺阳离子和12个醇钠阴离子RO^-组成的正二十面体笼状结构中，形成电中性的球状簇合物(NaOR)12•NaX，简化命名为X@RONa。该类笼状团簇对卤素离子有较强的结合能力，使得其能够在卤代有机物的活化反应中起到催化作用。

X@RONa的催化功能，即是将氯代芳烃转化为芳炔中间体，再与胺类反应获得芳胺。芳胺类化合物非常重要，目前最可靠的合成方法是使用成本较高的过渡金属催化。从廉价氯代芳烃出发，不使用过渡金属催化剂，是获得芳胺的理想途径。以苯炔为代表的芳炔是芳香化合物合成中常见的中间体，可以与胺类反应获得芳胺。但由于目前最常用的苯炔前体（Kobayashi前驱体，邻硅基苯基三氟甲磺酸酯）不易制备，因此很少用于大规模合成。氯代芳烃也可以生成芳炔，但需要非常苛刻的条件，几十年以来从未被规模化利用。

X@RONa团簇的特殊结构，可以使其极易与固体难溶强碱NaH发生阴离子交换，将强碱性的H^-以催化量内嵌团簇H@RONa的形式溶于非极性溶剂。机理研究表明，H@RONa可在烷基胺的帮助下将氯苯快速转化为苯炔，并最终转化为苯胺。作者发现甲氧基取代的叔丁醇钠MeO-tert-BuONa是组成团簇外层的最佳醇钠盐，而N-乙基咪唑可以提供最佳的稳定效应，二者以一定比例共用是最佳的催化组合。缺少醇钠，反应无法进行。缺少咪唑添加剂，反应效率变低。该反应无需其他溶剂也可顺利进行，对很多脂肪胺具有很好的普适性，高张力和大位阻的二级脂肪胺都得到了出色的产率。以芳香胺为原料的反应则产率略有降低。一级胺主要得到单取代的产物，但会伴随二取代的副产物。氯代芳烃相对于其他卤代芳烃具有更高的活性。对于具有强推拉电子基团的芳烃，新生成的C-N键都会位于原取代基的间位，体现了典型的苯炔选择性，且可以获得较高的产率。邻二氯苯可经历串联反应得到高区域选择性的二取代胺化产物。

图2. 反应条件和部分案例

将氯代芳烃与胺类预先置于一个分子中时，分子内反应可以方便地形成吲哚啉，继而脱氢获得各类3-取代吲哚，实现吲哚的从头合成。该分子内反应的底物可以用经济的原料通过经典可靠的化学转化获得。

图3. 分子内反应可合成吲哚啉

由于反应所用各种催化剂、试剂、溶剂、条件都具备非常好的经济性，为了考察该反应在实际生产环境中的应用潜力，本文研究了百克级规模的苯胺合成反应。原料规模达到500 mmol的反应，在500 mL的反应容器中即可进行，获得近100克所需芳胺产物。该反应使用过量氯苯同时作为反应物和溶剂，剩余氯苯可通过蒸馏回收。反应产生的废弃物仅有氯化钠、少量氢气，无需处理额外的其他溶剂、水相、固体及过渡金属残余物等危废，产物中也不存在金属杂质，是较为理想绿色的合成工艺。本文作者认为，对反应装置进行后续的工艺优化，可以进一步提升反应的效率。

图4. 百克级放大反应案例

从表面上看，仅仅向完全没有任何反应发生的NaH、氯苯、胺类的混合物中添加一点特定的醇钠和一点咪唑就能获得如此大幅提升的反应效果，其背后的真正机理值得研究。尤其考虑到醇钠是极其常见的试剂，很多化学家可能会认为该反应是由醇钠驱动，获得苯炔的同时得到醇类，再由NaH重生醇钠，完成催化循环。但本文的实验也证明，醇钠在该反应中没有反应活性，无法承担驱动反应进行的作用。因此，为明确反应真实的催化物种，本文作者通过单晶XRD解析了反应中的关键物质——X@RONa团簇。该团簇在醇钠、卤源、非极性溶剂同时具备的条件下，经过一段时间加热即可生成，可能是某种热力学稳定结构。因此，作者推测在本文的反应体系中，醇钠很可能完全以X@RONa团簇的形式存在。醇钠的R烷基被改变后，形成的团簇难以结晶，本文作者通过扩散序谱二维核磁技术（DOSY）和原位红外光谱的手段对X@RONa在溶液中的形态和尺寸进行了表征。结果表明反应体系有利于X@RONa的生成，咪唑可以与团簇结合，进一步起到稳定团簇的作用。而一方面改变了R烷基的醇钠团簇催化活性有较大变化，另一方面无定形的醇盐都无法启动反应，也就证明了X@RONa是必要的催化剂。

图5. X@RONa团簇的尺寸表征：XRD与DOSY

接下来，需要验证的是X@RONa团簇催化的具体机理。在反应机理研究中，作者通过在反应条件中加入2,5-二甲基呋喃捕获到其与苯炔发生[4+2]环加成的产物，确证了苯炔中间体的生成。控制实验和同位素标记实验证明了与氮原子相连的质子在反应中优先去质子化的过程是关键的步骤，但该去质子化反应和后续的苯炔生成的步骤都不是决速步。因此，作者认为反应的决速步是含氯团簇Cl@RONa与固体碱NaH互换阴离子的步骤，并提出如下反应机理：首先，催化量的醇ROH、咪唑和NaH原位生成H@RONa团簇，胺再和H@RONa反应，H^-夺去胺基的质子生成氢气和一个胺基钠-空心团簇相互作用的中间体。随后，该中间体与氯苯反应，胺基钠部分夺取氯苯上的质子，空心团簇夺取氯，重新形成胺、苯炔以及含氯团簇Cl@RONa。之后，胺和苯炔快速反应，获得芳胺产物，而Cl@RONa则通过与NaH固体表面交换阴离子重生H@RONa，完成催化循环。至于中心离子如何穿越RONa组成的外壳，作者在Supporting Information中提出了团簇裂口——交换——闭合的机理猜想，但真正的机制还有待后续更深入的实验和理论验证。

图6. 可能的催化机理

最后，本文作者进行了密度泛函理论（DFT）计算。计算结果表明，各种X@RONa形成的热力学倾向均高于其他类型的醇钠寡聚物。而胺基的烷基部分与醇钠的烷基部分之间的色散作用为关键的胺基钠-空心团簇中间体带来了额外的稳定因素，有利于反应进行。

综上，本文介绍了意外发现的新物质X@RONa团簇，对该类化合物的晶体结构和溶液形态进行了多维度的表征，并成功利用了该团簇的结构特性实现了催化活化氯代芳烃的功能，开发了经济、绿色、高效合成苯胺的新方法，具有以廉价氯苯为原料，廉价醇类+咪唑为催化剂，无溶剂参与，无过渡金属催化，规模可放大，危废较少等显著优势，有望在材料和制药化工生产中发挥重要作用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Scalable Transition-Metal-Free Synthesis of Aryl Amines from Aryl Chlorides through X@RONa-Catalyzed Benzyne Formation

Jia-Lin Yao, Zining Zhang, and Zhi Li*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c00426

导师简介

上海科技大学李智教授2006年本科毕业于中国科学技术大学，2011年博士毕业于美国芝加哥大学，导师Hisashi Yamamoto教授；随后在美国西北大学Tobin Marks课题组进行博士后研究，2015年入职上海科技大学物质科学与技术学院，现任长聘副教授、博士生导师。李智教授曾获国家高层次青年人才、Thieme Chemistry Journal Award、中国科学院教学成果二等奖等荣誉。李智教授的研究方向是面向绿色化学合成的路易斯酸催化、醇钠团簇化学、有机废弃物和可再生资源转化等前沿方向。

https://www.x-mol.com/university/faculty/21459