铁/铬氢介导的级联氢迁移去饱和反应

过渡金属氮宾自由基是一种具有离散自旋电子的高活性中间体。利用这些高能的自由基物种可以轻松克服活化惰性碳氢键的动力学能垒，从而实现碳氢键的官能化。而基于以上策略的脂肪族分子去饱和反应则较难实现，其难点为氢迁移介导的氢原子连续活化难以被单一催化剂实现。近期，韩国KAIST的Chang团队（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2909）及犹他州立大学的李刚团队（ACS Catal. 2023, 13, 14023）分别报道了一类新型的基于铁-氮宾自由基的酰胺γ-碳氢键官能化反应。基于以上结果及过渡金属氢化物介导的氢迁移策略，李刚团队与美国哥伦比亚大学的Jack Norton团队合作，实现了基于铁-氮宾自由基的铁钴协同催化的双碳氢键活化去饱和反应（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 4985）。最近，哥伦比亚大学Jack Norton团队及犹他州立大学李刚团队又联合开发了一种铁与半夹心铬氢物种（CpCr(CO)₃H）协同催化的1,4,2-dioxazol-5-ones的远端去饱和反应（图1）。该氮宾自由基诱发的去饱和应用涉及三步级联氢迁移过程：（1）三线态铁-氮宾自由基的N从远端的γ位攫取氢原子；（2）由于铬氢键相对较低的键能（BDE = 62 kcal/mol），氢原子将从铬氢转移到氮；（3）铬自由基从碳自由基的邻位碳氢键（BDE = 35 kcal/mol）再次攫取氢原子。该反应具有较好的烯烃立体选择性。同时，该去饱和策略不仅可以应用于二烯的合成，还能应用于天然产物和药物分子的后期官能化。

图1. 铁/铬氢介导的级联氢迁移去饱和应用

这一铁/铬氢介导的级联氢迁移去饱和反应具有广泛的底物适用范围。对于γ位芳基取代的1,4,2-dioxazol-5-ones底物，无论是缺电子、富电子或者含杂原子的芳香基，该去饱和催化体系均以高选择性的E式构型形成β,γ-去饱和产物（1-16，图2A）。铬介导的快速转氢的动力学过程决定了双键的构型选择。令人惊喜的是，该过渡金属氢化物参与的去饱和策略可以兼容含有双键的底物，顺利合成共轭二烯结构（17-43，图2B）。此类型的反应对形成的双键构型失去了控制，顺反比例接近4。造成这一结果的主要原因是铁催化剂与原始双键的弱配位作用影响了构型选择（图3a，eq 3）。值得注意的是，双键异构化的二烯产物39’和40’ 能够以高选择性的E,E构型被分离。对于含有未活化的碳氢键的底物，该级联氢迁移的去饱和策略也能顺利地实施（44-50，图2C）。该方法也被成功应用到了天然化合物的后期衍生化反应，例如香茅醛和石胆酸衍生物的去饱和反应（图2D）。该铁/铬氢介导的级联氢迁移去饱和策略也可以用于克级规模反应（图2E），为其后续应用打下了基础。例如，化合物1与苯甲醛反应生成高选择性的trans-二氢吡啶酮衍生物53，及钯催化的54的环化反应生成吡咯酮衍生物55。

图2. Fe/Cr-H催化的去饱和普适性研究

作者设计了一系列机理实验来探究反应历程（图3）。底物S17和S17’的双键构型转换实验表明，该体系经历了自由基的异构化过程（图3a，eqs 1和2）。底物S56和S57分别生成双键异构化产物的实验，进一步证明了该体系中存在自由基中间体。作者通过动力学同位素效应实验证明，该反应的决速步是生成铁氮宾自由基中间体I，且两次从碳氢键的攫氢过程均不可逆（图3b）。在底物S44的氘代标记实验中，没有γ位氘代的产物44’-d被检测到，说明途径b，即铬氢转移氢到氮宾N的过程是副产物44’的主要生成途径，同时，该过程抑制了氮宾自由基的1,5-氢迁移（图3c）。

图3. 机理实验研究

最后，基于机理实验和先例，作者提出了可能的反应机理（图4）。铁催化剂首先与dioxazolone反应，通过脱二氧化碳生成铁-氮宾自由基中间体I。该高活性的中间体I通过1,5-HAT选择性地攫取γ-氢原子，从而形成碳自由基中间体II [中间体I分子间的氢迁移（氢从铬转到氮宾）是副产物V的主要生成途径]。接着，铬氢物种将氢原子转移到中间体II的氮上，形成中间体III和铬自由基。铬自由基从III的碳氢键中再次攫氢，最终得到去饱和的产物，且完成铬氢物种的循环。

图4. 铁/铬氢协同催化的酰胺远端去饱和反应机理

综上，该成果使用廉价过渡金属铁与铬，基于级联氢原子迁移策略，实现了酰胺远端去饱和的应用。该这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是哥伦比亚大学化学系博士后研究员完彦军博士，通讯作者为哥伦比亚大学化学系Jack Norton教授和犹他州立大学化学与生物化学系助理教授李刚博士。