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结合结构预测规则与化学全合成解决天然产物Valactamides家族分子的立体结构问题

天然产物是药物开发中先导化合物的重要来源之一,确定天然产物立体结构是基于天然产物的药物研究的重要环节之一。虽然现代先进的核磁共振(NMR)技术已经可以帮助人们鉴定天然产物的二维或三维结构,但仍然时有鉴定结果与实际结构存在误差的情况发生,因此,化学合成+合成样品与天然样品的表征数据比对仍是确定天然产物立体结构最准确可靠的方法之一,也是对所有鉴定方法进行检验的必要手段之一。对于具有多个未知构型的手性中心的化合物来说,准确的立体结构预测规则可以帮助合成化学家以更高的效率和更低的成本确定它的立体结构。Valactamides 是Kelleher课题组在2017年通过其开发的真菌人工染色体(FACs)和代谢组学评分(MS)系统得到的一类大环聚酮肽类天然产物,该家族所有分子的三维结构皆未确定。Kelleher等人确定了该家族中Valactamide A分子多肽部分的三维结构,但未能确定其聚酮部分的5个手性中心的绝对构型,因此,Valactamide A的立体结构理论上具有32种可能。未明确的立体结构和有限的自然分离量(约0.2mg)限制了Valactamide A的化学合成和活性研究。


近日,北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院叶涛点击查看介绍)课题组通过结构预测规则导向的化学全合成,成功解决了天然产物Valactamides家族分子的立体结构问题。研究人员依据Valactamide A的1NMR数据(C18, C21和C24上两个氢原子化学位移差的绝对值)和生源合成路径,运用两种结构预测规则(Geminal Proton Rule & Biochemistry-based Rule)将该天然产物的32种潜在结构分别缩小至2种(45,图1)和1种(7,图1),并采用立体化学可控的合成方法和灵活的合成策略完成了此3种结构的全合成,并通过比对合成样品与天然样品的NMR数据,最终证明了由该课题组与其它课题组(Hideaki Oikawa课题组、Atsushi Minami课题组)前期合作报道的Biochemistry-based Rule得到的唯一结构(7,图2)即为天然产物的真实立体结构。此外,因为Valactamides家族的其它分子极有可能与Valactamide A具有类似的生源合成路径,所以研究人员还结合Valactamide A的立体结构和生源合成路径,对该家族其它分子的立体结构进行了外推,完成了Valactamides整个家族分子的立体化学推定(图3)。此工作是Biochemistry-based Rule在天然产物全合成场景中的首次应用,展现和验证了该规则在预测真菌还原型聚酮化合物立体化学方面的准确性,有望推动该规则在相关领域得到更加广泛的应用。

图1. 运用两种立体结构预测规则得到的Valactamide A的3种潜在立体结构4/5/7


图2. 合成样品4/5/7与天然样品的13C NMR数据比对结果。


图3. 由Valactamide A立体结构外推得到的Valactamides家族其它分子的立体结构。


上述成果发表在中国科学技术大学与美国化学会合作出版的新刊Precision Chemistry 上。北京大学博士研究生张涛为文章的第一作者,郭益安副研究员和叶涛教授为文章的通讯作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Synergy of Prediction Rule and Total Synthesis in Solving the Stereochemical Puzzle of Valactamides

Tao Zhang, Jiaxuan Feng, Hideaki Oikawa, Yian Guo,* and Tao Ye*

Precis. Chem2024, DOI: 10.1021/prechem.3c00109


导师介绍

叶涛

https://www.x-mol.com/groups/tao_ye 


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