中国科大Science：硼自由基催化不对称环化异构化反应

不对称催化是合成手性功能分子的重要方式。开发结构和功能新颖的手性催化剂及其催化的不对称反应是不对称催化领域研究的重点。自由基物种含有未成对电子，其反应活性高，反应模式与离子型反应不同，在有机合成化学中发挥着重要的作用。然而，大多自由基物种参与的合成反应往往都是将其作为当量的反应试剂，利用手性自由基作为催化剂实现不对称催化却鲜有报道。实现手性自由基物种催化的不对称合成反应，在反应机制、催化模式以及官能团兼容性等方面与过渡金属催化、有机小分子催化和酶催化不同，有望为手性分子的合成提供全新的思路和策略（图1A）。但是，实现该类型不对称催化极具挑战性，原因在于：1）有机自由基极其活泼，在反应中容易失活，极难构建有效的催化循环；2）大多数自由基的结构不易改造和修饰，难以对手性环境进行精细调控。

近年来，X. P. Zhang课题组报道了一类手性卟啉钴(II)“金属自由基”催化剂，实现了有机重氮或叠氮化合物的手性转化，其中手性卟啉的配体能够调控反应的活性和立体选择性（J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14718; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11130; Nat. Chem. 2023, 15, 498-507）（图1B左上）。此外，Maruoka 课题组报道了一例手性硫自由基催化的不对称[3+2]环化反应（Nat. Chem. 2014, 6, 702）（图1B左下）。尽管有了这些进展，手性自由基催化剂的种类仍极其稀少，并且它们的应用范围也十分有限。此外，上述手性硫自由基催化剂前体的合成复杂，不利于结构的多样性修饰，限制了其在合成中的应用。为了发展机制新颖且具有较好普适性的不对称自由基催化反应，我们需要找到一类元素自由基，它的反应性能独特，能构建新的催化循环，同时与其连接的手性组分要易于制备且容易进行结构改造。

在上述研究背景下，中国科学技术大学汪义丰教授、傅尧教授和张凤莲副教授联合研究团队在前期对有机硼自由基性能深入研究的基础上，设计了一类结构新颖且易于修饰的手性氮杂环卡宾（NHC）-硼自由基催化剂（图1B右），并利用其对不饱和烃加成可逆性的特点（Acc. Chem. Res. 2023, 56, 169）和催化分子内环化异构化的功能（CCS Chem. 2019, 1, 504），设计了两个不对称反应（图1C）。在Cycle A中，手性硼自由基首先加成到芳基炔烃（R¹ = Ar）的C_a上，所产生的烯基自由基I发生快速的分子内1,6-氢原子转移，随后发生分子内5-exo环化反应，构建五元环。在该环化步骤，手性NHC构建手性环境，实现对映选择性的控制。最后，自由基中间体III发生消除反应，生成产物2，同时重生手性硼自由基催化剂。在Cycle B中，手性硼自由基首先加成到炔烃的C_b上，然后发生1,5-氢原子转移和6-endo环化，最后消除得到产物4，并释放出手性硼自由基催化剂以构建一个催化循环。同样，对映选择性也在分子内环化步骤确定。

图1. 不对称自由基反应及自由基催化剂。图片来源：Science

为了验证两个手性硼自由基催化的不对称催化循环的可行性，作者分别选取1a和3a做模板反应底物，筛选了多个氮杂环卡宾-硼自由基催化剂（图2）。当使用B-1作为硼自由基前体时，1a能够以83%的收率以及E/Z > 95:5、96:4 er的选择性得到手性吡咯类产物2a。当使用B-5作为硼自由基前体，3a能够以94%的收率，93.5:6.5 er的对映选择性得到4a。克级反应仍能够以高收率、高选择性分别得到2a和4a，证实了该手性硼自由基催化策略的可行性。

图2. 条件优化。图片来源：Science

在最优的反应条件下，作者对底物范围进行了考察（图3）。对于催化循环A，当底物的苯环上连接具有不同电性的基团（吸电子基（2a-2c）、供电子基（2e）），或者将苯环改为酯基（2f）、酰胺（2g）等，反应均能够以中等至优良的收率、高Z/E选择性及对映选择性得到手性吡咯2。多种不同的芳环或杂芳环，包括萘环（2j）、吡啶环（2n）、呋喃环（2p）等也都可以很好的适用于该反应体系。通过单晶X-射线衍射作者确定了产物2r的绝对构型。

图3. 底物扩展。图片来源：Science

对于催化循环B，当反应底物的苯环上的不同位置连接不同类型的取代基（4b-4f）、噻吩（4g）、2-烷基（4h，4i）以及2-烯丙基（4l）等，反应也都能以较好的产率和对映选择性得到异构化产物4（图4）。产物4o的绝对构型通过单晶X-射线衍射确定。

图4. 底物扩展。图片来源：Science

随后，作者进行了产物的衍生化研究（图5A）。产物2a通过硼氢化反应和碱性条件进行处理，能够以专一的非对映选择性得到碳-碳双键还原的产物5，同时手性中心能够得到保持。经过硼氢化-氧化反应，产物2a能够用于合成含有连续三个手性中心的手性吡咯类化合物6。通过单晶X-射线衍射，作者确定了此化合物6的绝对构型。进一步利用酸对6进行处理，可以得到脱羟基关环产物7。此外，利用液溴和2r反应，并用有机碱DBU处理，能够在分子上引入一个溴原子得到产物8。溴原子的引入能够为进一步的转化提供可能。

化合物4a同样能够实现多样性的转化（图5B）。分别利用LiAlH₄和H₂作为还原剂，4a分别能够被还原为9和10，且对映选择性能够很好的保持。使用作者前期发展的自由基硼氢化反应，4a能够以优良的收率、非对映选择性及对映选择性转化为11。进一步利用11作为原料，用LiAlH₄和H₂O₂进行处理能够得到二醇类化合物12。使用LiAlH₄和频哪醇处理，11能够被转化为相应的手性硼酸酯12。这些产物的高效转化，能够衍生出结构多样的手性化合物，为潜在手性药物、材料等的合成提供可能。

为了进一步证明该手性硼自由基催化的不对称合成反应的有用性，作者利用得到的手性产物2v和2w作为原料，通过简单的氧化、还原及重排过程，完成了cyclothialidine和Ro67-8867生物活性的分子的中间体14和16的高效合成（图5C）。反应中的对映选择性得到了很好的保持。

此外，作者还尝试了手性硼自由基催化的[2+2+2]分子间不对称环化反应。使用炔丙酸酯和苯乙烯为原料，在手性硼自由基的催化下即可以30%的收率、专一的非对映选择性、81.5:18.5的er值实现多取代的手性六元环骨架19的构筑。尽管该反应的收率和对映选择性仍有待优化，但此方法的开发有望为药物、材料等常见的多取代的手性六元环化合物的合成提供一种有效的方式。

图5. 产物的衍生化研究、生物活性分子的合成及[2+2+2]反应的开发。图片来源：Science

为进一步研究反应机理和解释产生对映异构选择性的原因，作者进行了DFT计算，底物1a的能垒图如图6所示。产生自催化剂B-1的氮杂环卡宾-硼自由基加成到底物1a的碳-碳三键上生成烯基自由基中间体Int-I，随后发生1,6-氢迁移得到Int-II。对于Int-II，分子内环化过程能够生成含硼基团和芳基Ar¹处于顺式和反式的两组非对映异构体。其中，反式非对映异构体（Int-III-trans-R和Int-III-trans-S）具有更低的活化能，这可能是因为当含硼基团和芳基Ar¹处于反式时空间排斥作用较小。对于两种反式环化过渡态，TS-III-trans-R的能量比TS-III-trans-S低3.7 kcal/mol，与实验得到的优异对映选择性结果（96:4 er）相符。作者认为产生这种能量差异的主要原因是手性硼烷中大位阻的叔丁基与底物烯丙基上的氢原子之间具有不同的空间位阻作用。实验结果同样证明了这一观点，当手性硼烷中的叔丁基变为异丙基或苄基，都会导致对映选择性急剧下降。在最后的消除步骤中，由于TS-IV-Z过渡态的两个芳环（Ar¹与Ar²）之间的空间更加拥挤，需要更高的活化能（∆∆G^‡=2.1 kcal/mol），因此NHC硼自由基将以立体选择性的方式经过TS-IV-E过渡态消除，得到具有E构型的单一立体构型产物2a。

图6. DFT计算。图片来源：Science

总结

本文报道了结构和功能新颖的手性氮杂环卡宾-硼自由基催化剂及其催化的不对称环化异构化反应。该类手性硼自由基前体制备简单、结构丰富、易于修饰，为反应的手性调控奠定了基础。手性硼自由基表现出优秀的催化功能，通过对炔烃的选择性加成、氢原子转移、分子内环化和消除四个基元步骤，构建了硼自由基催化循环。在自由基环化步骤，氮杂环卡宾上的手性组分建立手性环境，控制了自由基中间体的对映选择性。此外，该研究团队通过量子化学计算、电子顺磁共振（EPR）光谱、氘代标记实验等多种手段，阐释了催化反应机理和立体选择性来源，实现了对催化过程的精准调控，为未来基于人工智能的催化剂精准设计奠定了理论基础。

该工作不仅首次展现了硼自由基催化不对称合成的强大功能，也将启发和推动其他主族元素自由基催化剂及其不对称催化反应的发展，为手性功能分子的合成提供全新的设计思路和催化模式。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Boryl radical catalysis enables asymmetric radical cycloisomerization reactions

Chang-Ling Wang†, Jie Wang†, Ji-Kang Jin†, Bin Li, Yee Lin Phang, Feng-Lian Zhang*, Tian Ye, Hui-Min Xia, Li-Wen Hui, Ji-Hu Su, Yao Fu*, Yi-Feng Wang*

Science, 2023, 382, 1056-1065, DOI: 10.1126/science.adg1322

导师介绍

傅尧

https://www.x-mol.com/university/faculty/14770 

汪义丰

https://www.x-mol.com/groups/yifeng_wang