Nat. Synth.：以合成步数论英雄，靠谱么？

在科幻电影《星际穿越》中，有这样一段故事情节：前宇航员库珀与儿子汤姆所在学校的校长交谈，后者告知库珀，他的儿子因为标准化考试成绩不理想无缘上大学。校长说：“汤姆的分数根本不够格”，库珀顿了顿，问道：“您的腰围是多少呢？32？裤码33？”，校长丈二和尚摸不着头脑，“我不明白您的意思”，库珀说：“贵臀的尺寸尚且需要两个数字来衡量，为何一个数字就能确定我儿子的未来呢？”

图1. 电影《星际穿越》海报。图片来源于网络

类似这样的困境，从事有机合成的小伙伴们也许会“心有戚戚”。在文献中甚至审稿人意见中，常常会看到以一个数字（即合成步数）来评估合成方法效率的高低，这是否靠谱？日前，美国北卡罗莱纳大学教堂山分校化学系的Jeffrey S. Johnson教授在Nature Synthesis 上发表了题为“Counting steps”的评论文章，详细地探讨了这一问题。

作为科研工作者，我们要依靠数据说话。为了推进有机化学合成的发展，我们需要理解什么数据是推动工作所必须的。例如：在思考将起始原料A转化为目标产物B需要多少步时，两个相互关联但又截然不同的问题应运而生：1）如何定义一个合成步骤？2）哪种情况下步数可以作为评估合成方法的衡量标准？

在讨论第一个问题时，作者从近期文献中引入一个观点：“一个合成步骤应不涉及任何干预性纯化/分离操作，包括去除溶剂……”（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5467），此定义的内涵可以从多个层级进行剖析。首先，这有助于思考一锅法中机理不同的反应为何需要以及如何计算步数，例如：将醇保护为甲硅烷基醚后，使用二氧化硒（SeO₂）进行烯丙基氧化。虽然此反应涉及羟基保护后SeO₂的添加，但是按此定义应该被视为一个步骤，即在同一锅中进行不同的转化但无需纯化或更换溶剂等操作就可视为一个步骤，这又称为叠缩反应（telescoping reactions）。然而，溶剂的使用是影响有机合成效率的重要因素，而一锅法可以更可持续的方式实现合成。为了获得高效率合成的理想目标，包括步数在内的任何指标都值得提倡使用，也就是说，对于那些所需最宝贵资源是“时间”的有机合成而言，步数可以被用于粗略衡量合成效率。

图2. 羟醛加合物5合成路径的比较。图片来源：Nat. Synth.

如图2所示，以苯乙酮1为起始原料可以通过两种不同的路径合成羟醛加合物5，其中第一条路径通过苯乙酮1和强碱反应生成金属烯醇化物2，再与醛基亲电试剂3进行反应形成金属醇盐4，最后经酸处理便可形成产物5。第二条路径则是引入了向山变体（Mukaiyama variant）产生中性的烯醇硅烷6，再与醛3在Lewis酸催化剂的作用下生成硅醚7，最后在酸的作用下脱除硅烷便可生成目标产物5。毫无疑问，大多数化学家会认为第一条路径是一步反应，即使三个机理上不同的反应必须按照规定的顺序进行才能实现整体合成，而第二条路径的烯醇硅醚和仲甲硅烷基醚原则上是可分离的，但是在该假设的例子中不涉及中间产物的实际分离，因此第二条路径也属于一步反应。另外，文中还列举了一个更复杂的例子——聚醚类抗生素X-206的汇聚式合成（图3），即烯基溴化物8衍生的有机锂化学选择性地与Weinreb酰胺9进行反应得到四面体中间体10，10在金属化后与环氧化物11进行偶联便可得到复杂产物12，整个反应由一个三组分、一锅法偶联步骤构成，其中一个双功能连接片段依次充当了亲电试剂和亲核试剂，这意味着该路径的高效率源于整个组装过程被整合为一步。

图3. 聚醚抗生素X-206的三组分、一锅偶联、一步合成。图片来源：Nat. Synth.

结合上述例子，作者认为定义步数的标志性操作可以归纳为以下几种：1）叠缩反应，即反应一锅进行且溶剂没有发生变化的可算作一个步骤；2）溶剂切换，部分或完全的溶剂蒸发以及新溶剂的加入标志着一步的结束；3）任何类型的过滤（例如：使用frit过滤器、滤纸或二氧化硅塞）标志着一步的结束；4）后处理、分离和（或）纯化标志着一步的结束。

正如库珀与校长的争论一样，作者认为步数应该被纳入更广泛的数据体系中来评估有机合成的效率，包括：材料和操作成本、转换成本因素（如：原子经济性、产率、容积-时间输出、环境因子（E-factor）、工艺物质强度（Process Mass Intensity，PMI）等）、反映材料使用效率的径向五边图、操作经济性、策略效率指数等。如果用一个词来概括的话，那就是“整体性”，也就是说步数作为评估数据体系的一部分，必须在整体性框架下与其它数据配合使用才能科学评估有机合成的效率。

此外，不同的合成目标差异很大。例如，探索型项目寻求通过不同的路径获得多种化合物（包括潜在的微量化合物），而工艺型项目则寻求以可持续的方式获得大量的单一化合物，这意味着适合评估后者的指标却不适合评估前者。在学术界，有机合成提供的关键信息（如：反应性、策略和设计）往往是推动该领域进步的最重要因素，因此作者认为在合成文章结论部分记录以下信息对于读者应该是非常有帮助的：1）按照上述定义，记录总步数和最长线性合成步数；2）实际操作中起始原料所需的量，及其购买时的成本和来源；3）从起始原料出发的最低总收率。

各位小伙伴，你们怎么看呢？

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Counting steps

Jeffrey S. Johnson

Nat. Synth., 2023, 2, 6-8, DOI: 10.1038/s44160-022-00204-3

（本文由天生西南供稿）