恒瑞医药/南科大：流动化学突破时间极限，研究秒级催化反应动力学

微流控（Microfluidics）指的是使用微管道（尺寸为数十到数百微米）处理或操纵微小流体的系统所涉及的科学和技术，而流动化学是其分支，是一门涉及化学和化工的新兴交叉学科。近日，为研究气液两相金属有机反应的秒级的动力学过程，恒瑞医药连云港研究院合成工艺开发部和南方科技大学的张绪穆课题组合作，融合闪速化学（flash chemistry）和径向合成（radial synthesis）理念发明了一种新型的反应器——闪停反应器（flashstop reactor）。这一自主设计的微反应器可解决传统反应釜气液传质和传热平衡时间长的问题，帮助科学家获得准确的动力学数据，发现了一个新的氢甲酰化反应中快速烯烃异构化的催化机理。

图1. 自主发明的闪停反应器流程图（左图）闪停反应器实物图（右图）

氢甲酰化反应是最重要的均相催化反应之一，然而用釜式反应器研究动力学、气液传质和热量传递都需要平衡时间；而且由于人和设备需要操作时间，秒级的动力学研究无法完成，这就会让反应起始阶段的几分钟内的动力学数据不准确。相比之下，可高效传质和传热的气液间隔流微反应器，平衡时间在毫秒级，开始几秒钟的数据也可以保证准确。该团队提出的闪停反应器利用一个五通阀作为一个核心单元，通过调节阀，将流体导向不同路径长度的管道，进而在不改变气液混合的情况下，获得不同的停留时间，进而获得准确的动力学数据。

张绪穆课题组发展的TBTP配体是新型的四膦配体，有着优异的异构化-氢甲酰化效果，本工作基于该配体的体系研究反应动力学。经研究发现该反应在9.1-313 s和2.2-28 s之间呈现出了两种不同的烯烃异构化情况，如表1和图2所示。在9.1-313 s时，1-辛烯的消耗速度为0.54 mmol•L^-1•s^-1，其中50%异构化为2-辛烯，而有30%转化为l-壬醛，而在2.2-28 s时，1-辛烯的消耗速度是9.1-313 s时的4.4倍，其中92%都发生异构化转化为了2-辛烯，几乎没有发生氢甲酰化反应。

图2. 异构化氢甲酰化及其在两个时间尺度内的反应动力学

表1. 氢甲酰化反应速率

上述结果意味着这两段时间里很可能经历了两种不同的异构化反应，于是作者提出了一个全新的催化循环来解释这一现象。如图3所示，催化剂由金属前体Rh(acac)(CO)₂和双膦配体络合形成，在通入合成气后，乙酰丙酮首先被氢气氢化，和金属解离，形成催化物种x，由于底物的浓度为0.5 M，远大于CO的浓度（0.04 M），底物则更容易与x配位，形成催化物种xiii，进入催化循环A，该催化循环的异构化速度远快于已知的异构化催化循环B，也就是2.2-28 s的情况。随着反应的进行，与CO络合的x浓度逐渐增加形成ii，催化循环B逐渐占据主导地位，因此出现了异构化速度下降氢甲酰化速度上升的现象。为了验证该理论，作者尝试原位制备了催化物种x，用氢气活化催化剂后，用气液分离器移除氢气，再将催化剂溶液与底物混合，该实验观察到了1.1 mmol•L^-1•s^-1的异构化速度。这一不含CO的控制反应基本证实了另一种异构化反应的存在。基于以上实验发现，作者对两种异构化反应进行了详细的DFT计算，异构化循环A中，Rh-H物种对配位烯烃的迁移插入能垒低于催化循环B中的对应步骤，进一步验证了异构化循环A可以进行更快的异构化反应。

图3. 修正的氢甲酰化反应的异构化催化循环

小结

该研究通过新发明的闪停反应器研究一个气液两相金属催化反应的秒级动力学，发现了氢甲酰化反应开始阶段未被发现的快速异构化的现象，研究者提出了一个新的催化循环，解释了这一现象，并用实验和DFT计算验证了新理论。该研究是校企合作的成果，发表于Angew. Chem. Int. Ed.，恒瑞医药的管凡夫博士和南方科技大学的硕士研究生钱雨为共同第一作者，通讯作者为南方科技大学张绪穆教授和恒瑞医药的温佳琳博士。

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Fast Isomerization Before Isomerization-Hydroformylation: Probing the Neglected Period with A Novel Microfluidic Device

Fanfu Guan, Yu Qian, Peiqi Zhang, Runtong Zhang, Xumu Zhang, Jialin Wen

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202302777

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