分子骨架编辑——“N”原子删除

有机化合物的后期修饰/官能团化能够为分子骨架带来丰富的结构多样性，从而避免了复杂的多步合成以及三废的产生。最近几十年来，科学家在分子编辑和后期官能团化方面取得了巨大进展，但目前仍然多是对分子骨架的外围C-H键进行编辑，有关分子骨架直接编辑的方法却少之又少。从“原子经济学”和“绿色化学”的角度出发，单原子的直接“插入”或“删除”极具吸引力。近年来，科学家已经开发出有限数量的碳或氧原子的“插入”或“删除”反应来重塑分子骨架，例如：Favorskii重排反应和Baeyer-Villiger重排反应等。鉴于氮原子普遍存在于生物活性分子以及天然产物中，因此通过氮原子的“插入”或“删除”反应来直接修饰有价值的核心骨架具有重要的意义。目前，科学家发现1,1-二氮烯的重排可以断裂两个C-N键，形成一个C-C键，这为实现分子骨架中氮原子的“删除”反应提供了一个很好的机会。

图1. 分子骨架编辑——“N”原子删除。

早在1959年，K. L. Hamm等人发现二苄肼可在HgO的作用下断裂两个C-N键并形成一个C-C键 ^[1]，从而成功地实现了二苄肼骨架中氮原子的删除反应。1965年，Rave等人发现二苄胺与Angeli's盐（Na₂ONNO₂）在酸性条件下可以生成关键的中间体1,1-二氮烯 ^[2]，后者可进一步重排生成新的C-C键（图2），但由于Angeli's盐在酸性条件下不稳定，因此只有二苄胺能实现这一转化。有鉴于此，科学家基于关键的中间体1,1-二氮烯，开发了分子骨架氮原子删除的一般方案（图3），即二级胺的N-亚硝化、N-亚硝基化合物的还原以及1,1-肼的氧化等。然而，由于此方法中氧化和还原步骤都是必须的，并且可能会涉及有毒试剂，进而导致其在多步合成中不能引起足够的重视。

图2. 二苄基胺的氮原子消除。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图3. 氮原子消除的一般方案。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

2017年，陆红健等人发现线性烷基胺的磺酰叠氮化物可发生Curtius-type 重排反应生成关键的1,1-二氮烯中间体 ^[3]，并通过协同重排（major）或自由基重组过程生成新的C-C键（图4）。该反应不仅条件温和、底物耐受性好，而且还能合成复杂生物活性分子（如：甾醇、胡椒碱衍生物）。遗憾的是，底物仲胺必须含有苄基取代基，这严重地阻碍了该反应的应用。2021年7月，他们利用胺基磺酰叠氮重排策略，发展了一种直接从N-杂环中删除N原子的骨架编辑策略 ^[4]，成功地将(n+1)元N-杂环转化为n-元环（图5）。该方法可获得3-20元环以及各种类型的环结构，包括碳环、O-杂环和N-杂环（点击阅读详细）。毫无疑问，该方法是一种由易得的N-杂环化合物合成不同环状化合物的新方法，并在药物化学和天然产物合成方面具有很大的潜力。

图4. 磺胺酰叠氮化合物的氮原子删除。图片来源：J. Org. Chem.

图5. N-杂环中N原子删除的方法。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

2021年5月，Mark D. Levin等人开发了一种新型的N-新戊酰氧基-N-烷氧基酰胺试剂，成功地实现了仲胺的氮原子“删除”反应（图6）^[5]。该反应的关键在于异头酰胺试剂，后者可促进脂肪族仲胺的分子间活化，释放出N₂并生成分子内C-C键偶联产物（点击阅读详细）。其反应机理如下：首先，仲胺与异头酰胺试剂反应生成异二氮烯（isodiazene）中间体，进而释放N₂并生成寿命短的双自由基，随后自由基迅速偶联便可形成新的C-C键。该方法可耐受多种官能团（如：碱性氮杂环、游离氨基/羟基、还原性或Lewis碱性官能团），同时还能实现氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷等杂环类似物以及生物活性化合物和药物分子的骨架编辑。

图6. 异头酰胺试剂实现氮原子的删除反应。图片来源：Nature

2021年11月，Andrey P. Antonchick课题组利用碘卡宾中间体，成功地实现了吡咯烷的氮原子“删除”反应 ^[6]，并构建了一系列多取代环丁烷衍生物，甚至还能实现不对称螺环丁烷的构建以及天然产物piperarborenine B的全合成（图7）。反应机理研究表明：该反应涉及一个自由基过程，其中1,4-双自由基为该反应的中间体。

图7. 环丁烷的构建。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

小结

鉴于氮原子普遍存在于生物活性分子中，因此利用氮原子的“插入”或“删除”反应来直接修饰有价值的核心骨架具有重要的意义。目前，科学家在氮原子“删除”方面已经取得了一定的进展，但是该领域的发展仍存在一定的局限性，希望未来可以有更多的科学家参与进来，开发一些更为兼容的方法来用于分子骨架的随心编辑。

参考文献：

[1] The Oxidation of 1,1-Dibenzylhydrazines. J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 3294-3297.

[2] Diazenes from Angeli's Salt. J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 393-394.

[3] Thermal Rearrangement of Sulfamoyl Azides: Reactivity and Mechanistic Study. J. Org. Chem., 2017, 82, 4677-4688.

[4] N-Atom Deletion in Nitrogen Heterocycles. Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 20678-20683.

[5] Skeletal editing through direct nitrogen deletion of secondary amines. Nature, 2021, 593, 223-227. 

[6] Stereoselective Synthesis of Cyclobutanes by Contraction of Pyrrolidines. J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 18864-18870.

（本文由吡哆醛供稿）