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等级去对称化构建笼固有手性

分子手性是指分子与其镜像不能重合的几何性质,根据手性元素分类,通常包括点手性、轴手性、平面手性和螺旋手性。1994年,德国科学家Böhmer等发现当在杯芳烃骨架上引入不同的取代基团,四个芳环呈现AABC或ABCD排列时,由于其不再含有任何对称元素,呈现出一种“整体的手性”。为了定义这种新型的手性特征,他们提出了“固有手性”(Inherent Chirality)的概念。在近几十年的发展中,固有手性研究多围绕杯芳烃类大环或一些曲面的非环骨架展开,对具有更高拓扑连接的笼固有手性仍未实现。与此同时,与传统手性相比,固有手性来自分子整体的对称性破缺,如何利用这种特殊的结构实现手性识别、诱导也是一个具有挑战性的课题。


近期,中国科学院化学研究所王其强研究员(点击查看介绍)团队在前期缺电性三嗪分子笼的研究基础上,通过等级去对称化策略,实现了笼固有手性的构建。他们获得了具有丰富结构多样性的固有手性分子笼库,并利用固有手性分子笼不对称的缺电子空腔,实现了区域、对映选择性的阴离子−π结合。


在前期工作中,作者合成了一种D3h对称性的双环分子笼,其由两个间苯三酚底面和三个缺电子的三嗪臂组成。此笼合成简单、易于修饰,是研究阴离子−π作用驱动的识别、组装和催化的良好平台。作者设想如果可以将固有手性概念从大环引入到分子笼,则可以创建一种更高拓扑维度的“笼固有手性”。如先改变D3h分子笼的其中一个底面,引入垂直不对称性,将对称性降低为C3v,再逐级外围修饰,引入水平不对称性,即得到C1对称的固有手性笼(图1)。

图1. 等级去对称化策略构建固有手性笼


作者首先通过两步反应克量级制备了上下底去对称化的C3v分子笼内核C1,随后使用不同的N-、O-亲核试剂依次取代三个三嗪环上的氯原子,在温和的反应条件下,即可得到一系列固有手性笼C3-C4(图2)。在逐步取代过程中,随着反应位点减少,反应产率逐渐提高,在最后一步取代反应中,室温下一小时内即可以81%-98%的产率得到固有手性笼产物。值得指出的是,取代基中包含醇羟基或叔胺位点对反应并不造成干扰,可以作为额外的预置功能化位点。

图2. 固有手性分子笼的合成


外消旋固有手性分子笼可以通过常规手性HPLC实现完全手性分离。作者对其中两个分子笼((±)-C3a和(±)-C3d)进行了克量级制备分离,以优异的收率和对映体纯度(> 99% ee)分别得到两种对映体。对光学纯的分子笼C3进行衍生化,能够以高产率和保留的对映纯度获得固有手性笼C4。值得指出的是,由于分子笼具有锁定的结构骨架,消旋化并不会发生。


作者获得了代表性的分子笼晶体结构(图3)。在(±)-C4i晶体中,一个二氯甲烷分子处于分子笼V-形空腔之中,与周围两个三嗪环之间存在协同的孤对电子−π作用(图3c)。利用光学纯的(-)-C4f的晶体结构及与其它分子笼之间的相互转化关系,作者确定了所有分子笼的绝对构型,并定义了笼固有手性的绝对构型命名方法。从不含溴原子的间苯三酚底面向含有溴原子的间苯三酚底面观察,若三个三嗪臂上的取代基团按优先次序呈现顺时针排列,则定义为P构型(如(-)-C4f,图3d),反之为M构型。

图3. 分子笼的晶体结构及绝对构型确定


圆二色(CD)光谱显示分子笼对映体之间呈现镜像关系。根据不同分子笼CD信号的强弱,作者推断它们是受电子效应调节的,即三个取代基电性区别越大,CD信号越强。对于C4iC4f,在305 nm附近的额外Cotton信号还表明在外围的吡啶酮上发生了远程的空间手性转移。


固有手性分子笼中芳环处于不对称排列方式,为探测对映选择性的阴离子−π结合提供了一个优越平台。在核磁滴定实验中,作者发现笼C3a可以区域和对映选择性地结合手性磷酸阴离子(CPAs)(图4)。随着(S)-CPA加入,(-)-C3a下沿质子Ha连续高场位移,而位于另外两个空腔中的Hb、Hc仅轻微低场移动,表明阴离子主要与分子笼a空腔结合,与该空腔具有最高的缺电性程度一致。当滴定(R)-CPA时,Ha高场位移变化趋势较小,二者对比表明主客体间发生了对映选择性结合。当采用(+)-C3a进行滴定时,位移趋势则刚好相反。拟合显示(-)-C3a与(S)-、(R)-CPA结合常数分别为12.9、6.9 M−1。DFT计算表明非对映复合物(-)-C3a•(S)-CPA的能量较(-)-C3a•(R)-CPA低1.1 kcal mol−1,与实验观察到的结合规律一致。优化的复合物结构显示,分子笼的不同缺电性的三嗪π面以及空腔周围的取代基排列在调节手性区分方面起着重要作用。

图4. 分子笼(-)-C3a与手性磷酸阴离子的核磁滴定及优化的复合物结构


综上,作者发展了等级去对称化构建笼状固有手性分子的方法,实现了基于阴离子−π作用的区域、对映选择性分子识别,该策略可望拓展到其它笼状和更高层次的分子建筑中,为拓展手性功能化学空间提供了新的思路。


相关研究结果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上,文章第一作者是中国科学院化学研究所博士研究生周昊,该工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。


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Inherently Chiral Cages via Hierarchical Desymmetrization

Hao Zhou, Yu-Fei Ao, De-Xian Wang, and Qi-Qiang Wang*

J. Am. Chem. Soc.2022, DOI: 10.1021/jacs.2c08591


导师介绍

王其强

https://www.x-mol.com/university/faculty/38315 


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