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港中大邝福儿团队:具有阻转异构现象的碳−氮轴手性膦配体应用于构建邻位四取代联芳基的不对称Suzuki偶联反应

手性膦配体在不对称催化反应的发展中起着至关重要的作用,是诱导产物对映选择性的关键。在过去的几十年内,具有点手性或碳−碳轴手性的膦配体在不对称催化反应中有着广泛的应用。然而,具有碳−杂原子(C−X)轴手性的配体应用尚未被积极开发。这主要是因为C−X手性轴通常有着较低的转动能垒,导致其阻转异构体相对不稳定。迄今为止,具有碳−氮联芳基骨架的轴手性膦配体的应用仅限于少数反应中。另一方面,合成轴手性联芳骨架主要是通过交叉偶联反应和有机催化反应。其中,Suzuki−Miyaura偶联反应被认为是最受欢迎的方法之一,因为该反应具有丰富的亲电和亲核底物适用性及良好的官能团相容性。尽管如此,不对称Suzuki−Miyaura偶联反应仍然具有很大的挑战性。目前,该不对称反应的研究还集中在相对容易的邻位三取代联芳基化合物的合成上,但空间位阻更大的邻位四取代联芳基化合物的合成却只有为数不多的报道。


近年,香港中文大学邝福儿教授(点击查看介绍)课题组致力于设计新型膦配体并应用于高难度或从未实现的偶联反应上 [1]最近,在咔唑类膦配体 [2] 于α-芳基化 [3]、Suzuki−Miyaura偶联 [4]、氨化 [5] 等多种反应的应用基础上,邝教授课题组巧妙设计了一系列含有阻转异构现象的碳−氮轴手性膦配体Kin-Phos。经过操作简便的四步合成法,即可获得克级以上的Kin-Phos类膦配体(如图1所示)。此手性膦配体成功应用于不对称Suzuki−Miyaura 交叉偶联反应中,以优异的对映选择性(97:3 er),简洁高效地构筑了大位阻的邻位四取代联芳基轴手性化合物(26个例子)。同时,作者还通过DFT计算发现配体的咔唑骨架单元引起一个有趣的Pd-arene-walking特征,可有效的实现低能垒反应路径。此外,对于产物的对映选择性计算研究结果与实验一致,并且揭示了高对映选择性的本质起源,相关成果发表在近期的J. Am. Chem. Soc.杂志上。

图1. 具有阻转异构现象的碳−氮轴手性膦配体的设计思路


作者对新开发的碳−氮轴手性膦配体进行了筛选,以探索它们在此不对称交叉偶联中的有效性(图2)。结果发现,Cyp-Kin-Phos实现了最好对映选择性。同时,作者还研究了该碳−氮轴手性膦配体的阻转稳定性。配体在60 °C时,旋体结构转化的半衰期(t1/2)约为135天。

图2. 对映选择性Suzuki−Miyaura偶联反应条件筛选


在最优的反应条件下,作者对不同亲电和亲核底物进行了拓展(表1)。在Pd(dba)2/Cyp-Kin-Phos的催化体系下,作者成功合成了一系列四取代联芳基轴手性化合物,获得高达97%的产率和97:3 er。值得一提的是,研究发现Miyaura硼化反应和不对称Suzuki−Miyaura偶联反应的一锅法也能成功获得C2-对称产物3aa'。这产物也是迄今为止空间位阻最大的四取代联芳基轴手性化合物。

表1. 底物适用范围


作者随后对Kin-Phos的结构特征和产物高对映选择性起源进行了深入的理论研究(图3)。计算研究表明,Kin-Phos的独特属性之一是在咔唑单元有多重可变的配位点,这可以在反应的不同阶段稳定相应的中间体。在活性物种A中,Pd主要与咔唑平面及甲氧基的O配位。当位阻较大的亲电试剂1a配位形成中间体时,这导致Pd与咔唑骨架的配位形式变得柔性多变,即出现Pd-arene-walking的特征,导致可能同时出现多种不同的配位形式。理论研究表明还原消除是反应的决速步骤。有意思的是,高度拥挤的Ar−Pd−Ar’中间体G通过从Pd-arene 到Pd−N 配位模式的转变而释放空间。值得一提的是中间体G2咔唑向下的倾斜可以提供更开放的环境使两个大位阻的芳环都能与Pd中心靠近,而咔唑向上倾斜则促进了还原消除。在形成联芳手性轴之前,一共有八个可能的过渡态,它们决定了最终产物的手性。为了全面研究这八个构象对反应对映选择性的影响,作者对它们的自由能都进行了计算,根据玻尔兹曼分布,指出了每个过渡态对应产物的分布概率。结果表明TS G/H-6 会有73%的几率而 TS G/H-8的几率则为27%,而这两种构象都会导致(S)-型联芳产物的产生,计算结果与实验得到的(S)-构象产物为主的97:3 er一致。

图3. DFT计算的反应机理研究


上述工作由第一作者香港中文大学颜健文博士和访问学者广西中医药大学副教授张振伟博士(实验部分)及香江学者钟荣林博士(计算部分)在邝福儿教授指导下合作完成。通过实验、计算、与理论设计相结合的研究,以大量实验事实和经验为基础,充分发挥理论与计算化学在研究催化反应机理和辅助催化剂设计方面的显著优势,在新型膦配体的精准设计及其于钯催化的交叉偶联反应研究方向取得的一项重要研究进展。相关研究一方面有助于加深对不对称Suzuki-Miyaura偶联反应机理的理解,另一方面也为大位阻轴手性邻位四取代联芳基化合物的高效合成提供了可行方案。含碳−氮轴手性膦配体所展现的极大潜力有望为未来手性配体设计提供一个新的视角,该团队也正在积极探索利用此类轴手性膦配体开展更多的不对称催化反应研究,有望进一步取得突破。


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Atropisomeric Phosphine Ligands Bearing C–N Axial Chirality: Applications in Enantioselective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Towards the Assembly of Tetra-ortho-Substituted Biaryls

Kin Boon Gan, Rong-Lin Zhong*, Zhen-Wei Zhang*, and Fuk Yee Kwong*

J. Am. Chem. Soc.2022144, 14864–14873, DOI: 10.1021/jacs.2c06240


参考文献:

[1] (a) So, C. M.; Kwong, F. Y. Chem. Soc. Rev201140, 4963. (b) So, C. M.; Lau, C. P.; Kwong, F. Y. Angew. Chem. Int. Ed200847, 8059.  (c) Lee, H. W.; Lam, F. L.; So, C. M.; Lau, C. P.; Chan, A. S. C.; Kwong, F. Y. Angew. Chem. Int. Ed200948, 7436.  (d) Yeung, P. Y.; So, C. M.; Lau, C. P.; Kwong, F. Y. Angew. Chem. Int. Ed201049, 8918.

[2] 邝福儿; 傅伟聪; 杜尚俊; 苏秋铭; 蔡珮盈; 咔唑基磷配体、及其制备方法和应用,中国专利CN106588983B

[3] Fu, W. C.; Zhou, Z.; Kwong, F. Y. Organometallics 201635, 1553.

[4] (a) To, S. C.; Kwong, F. Y. Chem. Commun201147, 5079.  (b) Fu, W. C.; Zhou, Z.; and Kwong, F. Y. Org. Chem. Front20163, 273.

[5] Leung, M. P.; Choy, P. Y.; Lai, W. I.; Gan, K. B.; Kwong, F. Y. Org. Process Res. Dev201923, 1602.


研究团队简介

邝福儿,博士,教授,博士生导师,化学系系主任,香港青年科学院院士。致力于膦配体设计及其于催化反应的应用研究。邝教授于香港中文大学化学系博士毕业,随后赴美国麻省理工学院进行博士后研究,其后加入中国科学院院士陈新滋教授研究团队并担任为小组负责人。邝教授于2004年入职香港理工大学应用生物及化学科技学系,2014年晋升为教授,2016年委任为副系主任,2017年入职香港中文大学化学系,2018年委任为香港中文大学深圳研究院新颖功能分子研究中心主任。已发表150余篇SCI论文,包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed., Chem. Sci., Chem. Soc. Rev.等,引用超过9500次,H因子58,其中多篇论文被期刊列为热门文章、高被引文章,授权中国、美国以及世界专利10余项。


https://www.x-mol.com/groups/fykwong 


颜健文博士,本科毕业于伦敦帝国理工学院,2022年8月博士毕业于香港中文大学化学系,邝教授课题组。其博士论文针对设计与合成具有阻转异构现象的碳−氮轴手性膦配体,并研究该配体在不对称Suzuki−Miyaura偶联反应的应用。


钟荣林博士,吉林大学化学学院理论化学研究所讲师。2015年东北师范大学获博士学位(导师:苏忠民教授),2016-2019京都大学福井谦一纪念研究中心博士后(导师:Sakaki教授);2020年入选香江学者计划与邝福儿教授开展膦配体精准设计的合作研究。主要针对产物立体结构精准控制与惰性σ键活化等化学合成中挑战性难题开展理论、计算与实验化学相结合的研究。参与国家重点研发计划“催化科学”重点专项“基于超分子调控的高分子聚合催化研究”项目(研究骨干),主持国家自然科学基金青年项目1项。以第一作者或通讯联系人在J. Am. Chem. Soc.(3), ACS Catal.(2)等学术期刊上发表30余篇高水平研究论文。


张振伟博士,广西中医药大学药学院药物化学教研室副教授。主要从事天然产物与创新药物研究与开发,致力于中药药用活性成分的结构修饰及其活性评价研究。2011年中山大学获博士学位(导师:陈新滋院士、鲁桂教授);2013-2016年中国科学院广州生物医药与健康研究院博士后(导师:胡文辉研究员);2020年入选广西高等学校千名中青年骨干教师培育计划与香港中文大学邝福儿教授开展新型手性膦配体的开发及其在合成天然产物和药物活性中间体等功能分子的偶联反应中的应用合作研究。2017年至今,广西中医药大学药学院药物化学教研室副教授。近年来,参与国家自然科学基金1项(骨干成员),主持广西自然科学基金2项、广西科技基地和人才专项1项。


https://www.x-mol.com/university/faculty/150809 


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