惰性芳烃的高对映选择性对位C(sp2)-H键官能团化

绝大多数药物分子结构都含有芳烃，因此苯环的直接C(sp²)-H键官能团化已经成为合成药物、天然产物、农药、精细化学品以及功能材料等功能分子最高效的策略之一。但是，苯环立体选择性的C(sp²)-H键官能团化反应的开发还十分有限，目前主要有两种策略：一种是芳香化合物的亲电取代反应（Friedel-Crafts反应），可以实现芳烃的邻位或者对位的不对称碳氢键官能团化反应，但该策略的底物范围仅限于苯酚、苯胺衍生物等具有强给电子取代基的芳烃（图1a）。另一种是导向基辅助策略，可以实现苯环邻位或间位对映选择性C(sp²)-H键官能团化，但导向基很难触及芳烃对位的C(sp²)-H键（图1b）。由此可见，非活化芳烃高对映选择性的对位C(sp²)-H键官能团化仍然是一个巨大的挑战。

图1. 芳烃对映选择性的C(sp²)-H键官能团化反应

华东师范大学刘路教授（点击查看介绍）课题组一直从事芳环的选择性C(sp²)-H键官能团化新方法的开发（图2），在前期和张俊良教授合作，已经先后开发了苯酚、萘酚、甲苯等的高化学选择性和位点选择性碳氢键官能团化反应（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6904; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14807; Chem. Sci., 2016, 7, 1988; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2749; Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 506; Asian J. Org. Chem. 2018, 7, 2015; Chem. Commun, 2017, 53, 10164; Chem. Sci., 2019, 10, 6553; Chem. Commun., 2020, 56, 9485; Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 2740; Org. Chem. Front. 2021, 8, 3770; Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 5777）以及串联的环化及去芳构化反应（Chem. Commun. 2016, 52, 2257; Chem. Commun., 2016, 52, 9351; Org. Lett. 2018, 20, 6444; Chem. Commun., 2020, 56, 8202）。

图2. 芳香化合物的选择性C(sp²)-H键官能团化反应

在前期工作的基础上，作者对金催化C(sp²)-H键官能团化反应的机理进行分析，认为手性中心形成的关键步骤是由烯醇中间体A转化为中间体酯B，同时这一步也是该反应的决速步骤，如果使用手性质子梭进行不对称质子转移可以实现该反应的不对称催化。朱守非教授和周其林院士等发现了手性磷酸是一种非常有效的手性质子梭，支志明院士、龚流柱教授、张俊良教授、刘瑞雄教授、徐新芳教授、孙江涛教授等发现金和磷酸两种催化剂能兼容并有效实现不对称催化。在此基础上，近日刘路教授课题组通过使用金/手性磷酸共催化的策略实现了非活化芳烃的高对位选择性和对映选择性的C(sp²)-H键官能团化反应（图3）。

图3. 反应设计

经过反应条件优化，在最优条件下作者对底物范围进行了考察（图4）。在重氮的邻、间、对位取代均不影响反应结果，并且对常见的各种取代基均兼容，包括卤素、氰基、硝基等以及稠环结构均能取得优异的对映选择性。随后对不同的烷基苯进行了考察，对于各种单烷基取代苯、多烷基取代苯均表现出出色的对映选择性，特别是在苄位没有监测到C(sp³)-H键插入产物。一个有趣的例子是利用共催化体系，可以获得甲苯和乙苯的一对对映异构体（3aw）。

图4. 底物适用性考察

作者还对烷基重氮酯参与的反应进行了进一步的条件筛选，并进行了适用性考察（图5），苯环上有不同取代基的芳基乙酸甲酯重氮均兼容该反应（5a-5h），能获得90%左右的ee值，重氮含有较大的酯基同样适用（5i）。

图5. 烷基重氮酯参与反应的适用性考察

该反应条件温和，在室温下即能进行，并且具有反应速度快、立体选择性好、适用范围广、易规模制备等优点，是一种快速获得手性1,1-二芳基乙酸酯的方法，该类结构是重要的手性砌块。随后作者开展了深入的应用性考察，将催化获得的手性1,1-二芳基乙酸酯进行了丰富的转化，获得了包括β,β-二芳基胺（6，7），手性吲哚（8c）以及手性异喹啉（10m）等结构在内的多种生物活性分子。

图6. 规模制备及产物转化

最后作者结合前期工作对该反应的机理进行了初步研究，氘代实验结果与之前报道一致（图7a），线性效应实验结果显示手性磷酸的ee值与产物之间存在明显的负非线性效应，这可能是由于手性诱导步骤中涉及一个以上的手性磷酸导致（图7b）。对催化剂比例研究的结果表明，手性磷酸与金催化剂的比例为2时能得到优异的产率和对映选择性（图7c）。

图7. 机理实验

相关成果近日在线发表于Angewandte Chemie International Edition 上。华东师范大学刘迅绅博士为论文第一作者，刘路教授为论文唯一通讯作者，唐智琼硕士、硕士生司志姚和本科生章智坤（复旦读研）、赵蕾（本校读研）也参与此课题的研究，复旦大学张俊良教授和湖南大学赵万祥教授对该研究提供了宝贵意见。该工作得到了国家自然基金科学委、上海市科委项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective para-C(sp²)−H Functionalization of Alkyl Benzene Derivatives via Cooperative Catalysis of Gold/Chiral Brønsted Acid

Xun-Shen Liu, Zhiqiong Tang, Zhi-Yao Si, Zhikun Zhang, Lei Zhao, Lu Liu

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202208874

导师简介

刘路，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，化学院教学指导分委会副主任、有机化学学科主任。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，2010年在华东师范大学获得博士学位，师从张俊良教授。同年进入美国Miami大学Hong Wang小组进行博士后研究。2013年7月回到华东师范大学任教，2014年获得上海市“浦江人才计划”项目资助，也获得国家自然科学基金委“面上项目”以及上海市基础研究重点项目等资助。研究领域为绿色有机合成，致力于高选择性反应的开发应用，包括重氮参与的卡宾转移反应、不对称催化、新型手性膦催化剂的设计与应用以及有机发光材料的设计与合成等。研究成果在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等国际知名杂志上发表文章50多篇。主编教材《现代有机化学实验》，在中国大学MOOC上开设在线课程《有机化学实验I》和《有机化学实验II》两门，选课人数超过3万。获得荣誉包括上海市浦江人才计划（2014），华东师范大学本科教学年度贡献奖（2018），2018年华东师范大学自然科学二等奖（第一完成人，2019），入选英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators（2020），晋升为中国化学会高级会员（2021）。

课题组网站：

https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/ll2/main.psp

https://www.x-mol.com/groups/liulu