Angew：基于铱/铕双金属催化协同策略实现相邻全碳季碳立体中心的构筑

不对称Tsuji-Trost反应作为一类高效且对映选择性地构筑碳碳键和碳杂键的策略，能够快速合成结构复杂的分子，在有机合成化学领域得到了蓬勃的发展。相对于钯催化烯丙基取代反应通常生成直链产物而言，铱催化烯丙基化反应主要生成高区域选择性和对映选择性的支链产物，并且底物往往以二取代烯丙基亲电试剂居多，因此生成的产物具有相邻季碳-叔碳立体中心。值得注意的是，利用铱催化的三取代烯丙基亲电试剂与三取代的碳亲核试剂发生不对称取代反应，可以简洁高效地构筑充满挑战性的相邻全碳季碳立体中心。但目前在该领域的成功研究还比较少。主要问题是三取代烯丙基亲电试剂与金属铱发生氧化加成反应速度比较慢，以及存在较大的位阻导致形成碳碳键的反应活性较低，同时该反应的非对映选择性和对映选择性难以控制。

近日，深圳湾实验室冯小明教授和刘杨斌副研究员团队提出了双金属协同催化策略，设想使用手性亚膦酰胺–铱（Ir）催化剂与三取代烯丙基碳酸酯作用，生成手性π-烯丙基-铱活性中间体，实现对烯丙位手性中心的立体控制；同时以3-取代-2-吲哚酮为底物，与冯催化剂手性双氮氧–铕（Eu）配合物结合形成手性亲核试剂，在提高反应活性的同时，影响羰基α-手性中心的立体选择性。最终，在两种手性金属配合物催化剂的协同作用下，以高收率、高非对映和对映选择性实现不对称烯丙基烷基化反应，完成相邻全碳季碳立体中心的构筑（图1）。

图1. 构筑相邻全碳季碳立体中心的挑战与策略

在经过细致的条件筛选后，作者最终确定了最优的反应条件。在此基础之上，作者对三取代的烯丙基碳酸酯底物的普适性进行考察（图2）。苯环上连有不同电子效应和立体效应的取代基或者具有杂芳环结构的烯丙基碳酸酯都能给出良好的反应结果，非对映选择性和对映选择性最高分别可以达到20:1 dr和99% ee。同时，烷基取代的烯丙基碳酸酯也表现出了良好的兼容性。

图2. 亲电性底物拓展

随后，作者又对3-取代-2-吲哚酮类底物适用范围进行了考察（图3）。对于不同保护基2-吲哚酮以及含有不同取代基的2-吲哚酮类衍生物都能顺利的得到烯丙基化产物。当在该催化体系下使用3-氟代-2-吲哚酮为亲核试剂时，也能得到令人满意的结果。

图3. 亲核性底物拓展

除了对反应底物的普适性进行考察之外，作者还对烯丙基化产物的各种转化进行了探索，均以良好的结果实现多种功能化分子砌块的合成。

图4. 衍生化实验

小结

在该工作中，深圳湾实验室冯小明教授和刘杨斌副研究员团队成功发展了手性亚膦酰胺–铱（Ir）与冯催化剂手性双氮氧-铕（Eu）配合物的协同催化体系，实现了3-取代-2-吲哚酮与三取代烯丙基碳酸酯的不对称烯丙基烷基化反应。该反应条件温和、具有广泛的底物普适性，同时该策略为构筑相邻全碳季碳立体中心提供了一种简洁高效的思路。

这一成果近日发表在Angewandte Chemie International Edition 上，北京大学和深圳湾实验室博士后王伟为该文章的第一作者，深圳湾实验室刘杨斌副研究员和四川大学冯小明教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（22001177和21890723）和深圳湾实验室经费（S201100003和S211101001-1）的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Diastereo- and Enantioselective Construction of Vicinal All-Carbon Quaternary Stereocenters via Iridium/Europium Bimetallic Catalysis

Wei Wang, Fangqing Zhang, Yangbin Liu, Xiaoming Feng

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202208837

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